het grootste orgaan van het lichaam lijkt misschien nauwelijks meer dan cellulair inpakpapier, maar de huid heeft rollen die variëren van het afweren van micro-organismen tot het reguleren van de lichaamstemperatuur. Het heeft ook een aanzienlijke fout: ernstig beschadigde huid kan genezen, maar het kan niet regenereren. In plaats daarvan vormt het littekens. Deze tekens zijn niet alleen cosmetische gebreken. Littekenweefsel kan de beweging van een persoon remmen en, omdat het zweetklieren mist, voorkomen dat het lichaam afkoelt. Hoewel de littekens dikker lijken te zijn dan de normale huid, is het weefsel eigenlijk zwakker.

littekenvorming lijkt een onvermijdelijk onderdeel te zijn van het menselijk zijn. Maar drie decennia geleden werd het duidelijk dat de jongste patiënten geen littekens hebben. Toen Michael Harrison, een kinderchirurg aan de Universiteit van Californië, San Francisco, de eerste foetusoperaties begon uit te voeren, merkte hij iets vreemds op over de baby ‘ s die het overleefden. Insnijdingen die hij in de baarmoeder had gemaakt, leken te genezen zonder littekens.Harrison vroeg Michael Longaker, een postdoctoraal onderzoeker in zijn laboratorium, om het fenomeen te onderzoeken. Longaker was sceptisch. Omdat zijn baas de enige arts was die foetale operaties uitvoerde, zei hij: “mijn eerste reactie was:” Goh, dat lijkt geen groot probleem in de gezondheidszorg, want jij bent de enige die wonden maakt.”Maar het duurde niet lang voor Longaker om de mogelijke implicaties te begrijpen: door te ontcijferen wat dit in utero healing drijft, zou hij manieren kunnen ontdekken om littekenvrije healing buiten de baarmoeder te bevorderen. “Mijn onwillige een jaar in het lab werd vier,” Longaker zegt. “Ik raakte geobsedeerd door littekens.”

Longaker, nu plastisch chirurg met een focus op regeneratieve geneeskunde aan Stanford University in Californië, heeft het mysterie nog niet volledig ontrafeld. Andere onderzoekers ook niet. Hoewel vele studies waardevol inzicht in hoe littekens optreedt hebben verstrekt, hebben zij weinig klinisch nuttige behandelingen opgeleverd. “Er is enige verbetering”, zegt Stephen Badylak, adjunct-directeur van het McGowan Institute for Regenerative Medicine aan de Universiteit van Pittsburgh in Pennsylvania. Maar het is nog steeds ver van de verwachtingen gewekt door de hype van het werk dat begon in de jaren 1980.

toch zijn veel onderzoekers voorzichtig optimistisch dat een beter begrip van de mechanismen die leiden tot littekenvorming de weg zal effenen voor innovatieve strategieën om de vorming van littekenweefsel te verminderen. In September keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration de eerste behandeling met een ‘spray-on’ huid goed, en tal van andere huidherstellende producten zijn in klinische proeven. Het gebied van huidregeneratie beweegt zich in een andere richting, zegt Badylak. In plaats van huid te laten groeien in petrischaaltjes in het lab, en het vervolgens op mensen te transplanteren, gebruiken onderzoekers het lichaam als een bioreactor en moedigen ze de huid aan om te doen wat het deed tijdens de foetale ontwikkeling — regenereren. Ze willen meer te weten komen over hoe littekens optreedt, evenals hoe het zou kunnen worden gestopt.

evolutionair voordeel

snijd de huid en het zal bloeden. En dan zal het genezen. In eerste instantie vormt zich een stolsel om de bloedstroom te stoppen, wat een enorme ontstekingsreactie veroorzaakt. Immuuncellen overspoelen het gebied om bacteriën en puin te wissen, terwijl cellen genaamd keratinocytes in de buitenste huidlaag snel verdelen in een race om de wond te sluiten en infectie te voorkomen. Vervolgens begint de wond zich te vullen. Asvormige cellen die als fibroblasten worden bekend migreren naar het beschadigde gebied en churn uit collageen en andere proteã nen die weefsel van structuur voorzien. Binnen drie weken na de verwonding is de wond genezen.

maar een dergelijke snelle genezing heeft een belangrijke keerzijde. Deze snelle reparaties leiden vaak tot littekens, vooral wanneer de wond diep is. Bij een gezonde huid vormen collageenvezels een rooster. Maar tijdens wondgenezing leggen fibroblasten collageenvezels parallel aan elkaar, waardoor weefsel ontstaat dat stijf en zwak is. Dat komt omdat de evolutie snelheid boven perfectie heeft gekozen: voor de ontdekking van antibiotica, zou langzame genezing waarschijnlijk hebben betekend het krijgen van een infectie of het ervaren van langdurige bloedingen. “Het is echt een kwestie van overleven versus esthetiek”, zegt Jeff Biernaskie, een stamcelbioloog aan de Universiteit van Calgary in Alberta, Canada.

wanneer dergelijke reparaties aan de huid klein zijn, vormen ze niet veel problemen. Maar grote littekens kunnen levensveranderend zijn. Littekenweefsel “heeft niet de rek en de mobiliteit en het bereik van de beweging die normale huid doet,” zegt Angela Gibson, een brandwonden chirurg die wondgenezing studeert aan de Universiteit van Wisconsin School Of Medicine and Public Health in Madison. Dat kan vooral problematisch zijn wanneer littekens de gewrichten bedekken. Stel je voor, zegt Gibson, niet in staat zijn om een vork vast te houden of je armen op te heffen om je haar te wassen.

maar littekens zijn niet onvermijdelijk. Foetale huid begint te littekens pas laat in de zwangerschap, wat suggereert dat de menselijke huid beschikt over ten minste een aantal regeneratieve mogelijkheden. Het enige wat onderzoekers hoeven te doen is uit te zoeken hoe ze te ontgrendelen.

fantastische fibroblasten

foetale wonden zijn niet de enige wonden die resistent zijn tegen littekenvorming. Thomas Leung, een dermatoloog aan de Perelman School Of Medicine aan de Universiteit van Pennsylvania in Philadelphia, merkte op dat oudere mensen vaak dunnere littekens ontwikkelen dan jongere volwassenen. Om te begrijpen waarom, wendde Leung zich tot muizen. Hij en zijn collega’ s vergeleken wondgenezing bij jonge en oude muizen door gaten in de oors1 van de knaagdieren te prikken. Bij dieren van een maand oud genezen zulke wonden met een dik litteken en nooit volledig gesloten-vergelijkbaar met oorbelgaten in mensen, zegt Leung. Bij 18 maanden oude muizen, die ongeveer gelijk zijn aan 65-jarige mensen, duurde de genezing langer, maar de gaten sloten zich volledig, en met minder littekens. Dezelfde waarnemingen voor wonden op de rug van de muizen.

Leung en zijn collega ‘ s vroegen zich af of een component van het bloed van jonge muizen littekenvorming bevordert. Om het idee te testen, verenigden ze oude en jonge muizen, waardoor ze een gedeelde bloedsomloop kregen door middel van een chirurgische techniek genaamd parabiose. Het team ontdekte dat blootstelling aan het bloed van jonge dieren bij oudere muizen wonden aan litteken1 veroorzaakte. Verdere experimenten openbaarden de waarschijnlijke boosdoener: cxcl12, een gen dat een proteã ne genoemd stromale cel-afgeleide factor 1 (SDF1) codeert. Toen het team SDF1 knock-out sloeg, genazen zelfs wonden bij jonge dieren met minimale littekenvorming. Deze ontdekking suggereert een route naar littekenvrije wondgenezing bij mensen: het onderdrukken van de activiteit van CXCL12.

in feite is er al een geneesmiddel op de markt dat interfereert met de sdf1 — route-plerixafor. Het medicijn wordt gebruikt om stamcellen uit het beenmerg te mobiliseren bij mensen met bepaalde soorten kanker. Leung en zijn collega ‘ s hopen in een klinische studie te testen of plerixafor de herhaling van keloïden — Dikke, verhoogde littekens die de neiging hebben om te blijven groeien — kan minimaliseren. Het team kijkt ook hoe SDF1 initiële littekenvorming bevordert.

littekenvorming is een complex proces, en SDF1 is slechts een deel van het verhaal. Fibroblasten zijn een andere prominente speler. Deze cellen zijn al lang verantwoordelijk voor littekenweefsel. “We hebben de veronderstelling dat fibroblasten zijn allemaal hetzelfde,” Biernaskie zegt. Maar onderzoek in de afgelopen vijf jaar heeft aangetoond dat fibroblasten een diverse groep cellen omvatten, en dat sommige een grotere rol lijken te hebben in littekenvorming dan anderen.in 2015 voerden Longaker en zijn collega ‘ s een inventarisatie uit van de fibroblasten op de huid van de rug van een muizen2. Toen ze een wond op de rug creëerden, vonden ze dat slechts één van de twee geslachten van fibroblast — expressie homeobox eiwit gegraveerd-1 — verantwoordelijk was voor de vorming van het meeste littekenweefsel. Toen het team die cellen bij muizen uitschakelde, genas de wond langzamer, maar vormden ze ook minder littekenweefsel, vergelijkbaar met wat er gebeurde bij muizen zonder SDF1. Longaker denkt dat als hij en andere onderzoekers een manier kunnen vinden om dezelfde fibroblasten bij mensen te identificeren en te blokkeren, het mogelijk zou kunnen zijn om wondgenezing te stimuleren om een meer regeneratieve weg te volgen. “Ik zou teleurgesteld zijn als we zoiets niet doen bij mensen in de komende vijf tot zeven jaar,” zegt hij.

hoewel sommige fibroblasten duidelijke oorzaken van littekenvorming zijn, suggereert ander onderzoek dat fibroblasten ook bijdragen aan regeneratieve genezing. Ongeveer tien jaar geleden probeerden George Cotsarelis, een dermatoloog aan de Perelman School Of Medicine, en zijn collega ‘ s een muismodel te ontwikkelen om de rol van stamcellen in haarzakjes te begrijpen. Wetenschappers hadden lang gedacht dat wanneer een volwassen haarfollikel verloren gaat, het voor altijd verdwenen is. Maar toen merkte het team iets vreemds op: toen ze een grote wond maakten op de rug van een genetisch normale muis, groef haar terug in het midden van de wonde3.

nog vreemder leek de huid rond haarfollikels normaal te zijn, en een laag vet gevormd onder-iets dat meestal niet voorkomt onder littekenweefsel. In 2017, toonde een team dat door Cotsarelis wordt geleid in muizen dat nieuwe haarfollikelen de groeifactoren genoemd beenmorfogenetic proteã nen (BMPs) afscheiden die fibroblasten in vette cellen4 kunnen omzetten. “Het echt coole deel,” Costarelis zegt, is dat “zodra je een haarfollikel, het soort normaliseert de huid”.

menselijke fibroblasten lijken ook in staat om de sprong van fibroblast naar vet te maken. Toen het team dergelijke cellen uit een keloid litteken nam en hen aan een BMP blootstelde, of hen in de buurt van een BMP-afscheidende haarfollikel plaatste, veranderden zij ook in vette cellen. Deze bevindingen suggereren dat het mogelijk zou kunnen zijn om beschadigde huid naar regeneratie in plaats van littekenvorming prikken. Maar het vertalen van het werk in een behandelingsprotocol levert aanzienlijke problemen op, zegt Cotsarelis. Huidregeneratie vereist dat de juiste signalen op het juiste moment en bij de juiste dosis worden afgegeven. Bijvoorbeeld, “wanneer haarzakjes vormen, wordt hun afstand bepaald door gradiënten van groeifactoren,” zegt hij. Het veranderen van die gradiënten, zelfs lichtjes, kan het follikelpatroon of zelfs functie veranderen. “Precisie is echt nodig”, zegt hij.

een perfecter model

de muizen waarin het meeste onderzoek naar wondgenezing wordt uitgevoerd, verschillen op belangrijke manieren van mensen. Hun huid is los, terwijl die van mensen strak is. Bovendien genezen muizenwonden door samentrekking: zulke wonden trekken samen in plaats van in te vullen. “Ik weet niet hoe je zelfs maar kunt beginnen te denken dat je daar iets zou kunnen testen en het dan vertalen naar mensen”, zegt Gibson.op zoek naar een beter model reisde Ashley Seifert, een ontwikkelings — en regeneratieve bioloog aan de Universiteit van Kentucky in Lexington, in 2009 naar Kenia en begon Afrikaanse stekelmuizen (Acomys kempi en Acomys percivali) te bestuderen-soorten met een uniek afweermechanisme. Omdat hun huid snel scheurt, kunnen deze muizen aan de kaken van roofdieren ontsnappen. Seifert verwachtte dat dergelijke muizen snelle wondherstelprocessen of manieren hadden om infecties te voorkomen. Maar wat hij en zijn collega ‘ s vonden was veel intrigerender: stekelige muiswonden genezen relatief littekenvrij5.

De stekelmuis is een van de weinige modellen van huidregeneratie bij zoogdieren. Maar zulke muizen bieden een vergelijkend kader. Seifert kan een gat in het oor van een stekelmuis, die regenereert, en een ander in het oor van een conventionele labmuis, die niet, en vervolgens evalueren hoe het genezingsproces verschilt. Zijn team begint nu die verschillen te definiëren.

sommige lijken het immuunsysteem te betrekken. Onderzoekers hebben de neiging om ontsteking te zien als een belemmering voor regeneratieve genezing. Dienovereenkomstig kan het verschil tussen littekenvorming bij volwassenen en de foetus zijn dat volwassenen een sterke ontstekingsreactie opzetten na letsel terwijl een foetus dat niet doet. Maar een verband tussen ontsteking en regeneratie is moeilijk vast te stellen. Pogingen om littekenvorming te voorkomen door het onderdrukken van ontstekingen hebben niet uitgepakt, Seifert zegt. En hij en zijn collega ‘ s hebben ontdekt, althans bij stekelige muizen, dat ontsteking regeneratieve genezing niet uitsluit. In het wild hebben deze muizen een sterke ontstekingsreactie, maar weten ze toch de huid te regenereren.

” we weten dat te veel ontstekingen slecht zijn. En we weten dat geen ontsteking ook niet helpt,” zegt Seifert. In 2017 toonden hij en zijn collega ‘ s aan dat macrofagen, immuuncellen die een belangrijke orkestrator zijn van ontstekingen die typisch geassocieerd worden met littekenvorming, ook nodig zijn voor regeneratieve genezing in stekelige mice6. Nu probeert het team te bepalen welke factoren macrofagen en andere immuuncellen kunnen afleiden van littekenvorming naar regeneratie.

een veel groter zoogdier — rendieren (Rangifer tarandus) – geeft ook inzicht in het regeneratieve potentieel van de huid. Zowel mannelijke als vrouwelijke dieren ontkiemen elk jaar een nieuw gewei. Het donzige fluweel dat het gewei bedekt als ze groeien is opmerkelijk vergelijkbaar met de menselijke huid-dik met bloedvaten, haarzakjes en talgklieren. Maar het verschilt op een belangrijke manier. “Als we het fluweel wikkelen, regenereert het perfect”, zegt Biernaskie. “Het is echt een mooi en krachtig model voor huidgenezing.”

dat regeneratievermogen lijkt inherent te zijn aan het fluweel. Biernaskie en zijn collega ‘ s vergelijken nu veranderingen in genexpressie tijdens wondgenezing in twee anatomische gebieden van rendierhuid op hun rug, die niet regenereert, en gewei fluweel, die wel regenereert. Ze hopen dat de vergelijking hen zal helpen om beter te begrijpen van de signalen die fluweel te regenereren, en misschien leiden tot behandelingen die regeneratie te bevorderen en littekenvorming te voorkomen. “We kunnen beginnen met het ontwikkelen van cocktails van drugs waar we die signalen kunnen nabootsen,” zegt Biernaskie.

van Bank naar bed

huidregeneratie is nog steeds een verre doelstelling, maar verschillende bedrijven werken eraan om wondgenezingstherapieën op de markt te brengen. Het spray-on skin system dat eerder dit jaar door de Food and Drug Administration is goedgekeurd en door het biotechnologiebedrijf Avita Medical in Valencia, Californië als ReCell op de markt is gebracht, is een voorbeeld van een vroeg succes.

om de behandeling voor te bereiden, verwijderen chirurgen een stuk huid ter grootte van een postzegel van de patiënt en overgieten het met een enzym dat de huidcomponentencellen bevrijdt: fibroblasten, keratinocyten en pigmentproducerende melanocyten. Deze cellen worden vervolgens geladen in een spuit met spuitmond en op de wond van de patiënt gespoten. Mensen met brandwonden die huidtransplantaties nodig hebben krijgen meestal stukjes huid die worden geoogst uit onaangetast delen van hun lichaam. Chirurgen nemen alleen de bovenste lagen van de huid om deze enten te maken, die bekend staan als split-dikte enten. Een klinische studie toonde aan dat bij mensen met tweedegraads brandwonden, die zowel de huidlaag als de huidlaag aantasten, de ReCell-therapie zowel werkt als conventionele transplantaten doet, maar veel minder donorhuid vereist 7. Hoewel gesplitste enten kunnen worden gesneden in een gaas dat een gebied ongeveer drie keer hun grootte bedekt, ReCell kan huidwonden die 80 keer groter zijn dan de donor stuk van de huid te behandelen. ReCell kan ook worden gecombineerd met mazen enten om diepere brandwonden te behandelen.

Gibson test een alternatieve behandeling voor brandwonden, een huidvervanger genaamd StrataGraft. Het bestaat uit twee lagen collageen: een onderste laag die wordt gezaaid met menselijke fibroblasten en een bovenste laag die wordt gezaaid met cellen die keratinocyten veroorzaken. De therapie is ontstaan aan de Universiteit van Wisconsin, maar wordt nu ontwikkeld door Mallinckrodt Pharmaceuticals in Staines-upon-Thames, UK. Een van de eerste klinische proeven van StrataGraft, gepubliceerd in 2011, toonde aan dat het geen scherpe immune respons8 veroorzaakte, en de substituut wordt nu getest in een fase III proef.

dergelijke therapieën kunnen een zegen zijn voor mensen met brandwonden. Andere bedrijven werken aan behandelingen voor moeilijk te genezen wonden, zoals zweren bij mensen met diabetes of doorligwonden. “De omvang van de markt is gewoon gigantisch,” zegt Badylak. Maar het belangrijkste doel van deze behandelingen is om een betere genezing te bevorderen, in plaats van de huid te stimuleren om te regenereren. Het bereiken van die volgende stap — littekenvrije genezing-is “een grote opdracht om te vullen”, zegt Gibson. Ze is echter optimistisch dat als artsen die huidwonden behandelen nauw samenwerken met onderzoekers die werken om littekenvorming te begrijpen, het probleem kan worden opgelost. “Dat is wanneer de wetenschap vooruit zal gaan,” zegt ze.