in 1983 werd het combinatiegeneesmiddel Bendectine (Merrell Dow), bestaande uit 10 mg doxylaminesuccinaat en 10 mg pyridoxine hydrochloride per tablet, vrijwillig uit de Amerikaanse markt genomen door de fabrikant. Voor de volgende 30 jaar, waren er geen medicijnen die waren goedgekeurd door de Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van misselijkheid en braken van zwangerschap. Onlangs keurde de FDA Diclegis (Duchesnay) goed, een product met dezelfde combinatie van doxylamine en pyridoxine die op de markt was gebracht als Bendectine. De Bendectin-ervaring dient als een informatieve casestudy van hoe beslissingen die niet op wetenschap gebaseerd zijn de marketing en beschikbaarheid van een geneesmiddel kunnen beà nvloeden en tot ongunstige gevolgen voor de volksgezondheid kunnen leiden.

misselijkheid en braken komen voor bij maar liefst 80% van alle zwangere vrouwen tussen de 6 en 12 weken zwangerschap. De symptomen zijn gewoonlijk zelfbeperkend en verdwijnen met nietfarmacologische conservatieve maatregelen. Ruwweg een derde van de vrouwen met misselijkheid en braken van de zwangerschap hebben symptomen die klinisch significant zijn, resulterend in verminderde kwaliteit van leven. Ongeveer 1% van de zwangere vrouwen kan progressie tot hyperemesis gravidarum hebben, een aandoening die wordt gekenmerkt door aanhoudend braken, verlies van meer dan 5% van het lichaamsgewicht, ketonurie, verstoring van de elektrolytenbalans, acidose, voedingstekorten en uitdroging, die allemaal verdere gezondheidsrisico ‘ s voor zowel moeder als foetus vormen.

Bendectine was oorspronkelijk goedgekeurd in 1956 als een drie-agens formulering, bestaande uit 10 mg dicyclominehydrochloride (een krampstillend middel), 10 mg doxylaminesuccinaat (een antihistaminicum) en 10 mg pyridoxine hydrochloride (vitamine B6). In de jaren 1970, werd het dicyclominewaterstofchloride bepaald om voor het behandelen van misselijkheid en het braken van zwangerschap ondoeltreffend te zijn, en werd Bendectin bijgevolg geherformuleerd als combinatie twee-drug die FDA in 1976 goedkeurde. Van 1956 tot 1983, werd Bendectin wijd voorgeschreven; op het hoogtepunt van het gebruik ervan, maar liefst 25% van de zwangere vrouwen in de Verenigde Staten nam het product.1

In de historische context van twee beruchte teratogenen, thalidomide en diethylstilbestrol, ontstonden de eerste rapporten die de veiligheid van Bendectine in twijfel trokken. In de late jaren 1960 en door de jaren 1970, brieven aan de redacteuren van medische tijdschriften begon te melden een associatie tussen Bendectin gebruik en aangeboren afwijkingen. De mainstream media rapporteerde verhalen ook, en advocatenkantoren lanceerden publiciteitscampagnes die beweren dat Bendectin een teratogeen was. In januari 1980, de eerste grote rechtszaak (Mekdeci tegen Merrell National Laboratories, een divisie van Richardson-Merrell, Inc.) werd gehoord in Florida, en tegen de tijd dat het product werd ingetrokken in 1983, waren er meer dan 300 hangende rechtszaken die verschillende aangeboren afwijkingen toeschrijven aan het gebruik van Bendectine. Misvormingen van de ledematen, hartafwijkingen, mondspleten en misvormingen van de geslachtsorganen behoren tot de aandoeningen waarvan wordt beweerd dat ze verband houden met het gebruik van Bendectine. Echter, getuigenissen in de rechtszaal die beweren dat Bendectine een menselijk teratogeen was, waren duidelijk verstoken van bewijsgebaseerde bevestiging.2 Merrell Dow gaf aan dat haar besluit om Bendectin in te trekken niet gebaseerd was op veiligheidskwesties, maar op financiële overwegingen. In het kielzog van de beschuldigingen van Bendectin, waren de verzekeringspremies van het bedrijf gestegen tot $10 miljoen per jaar, slechts $3 miljoen minder dan de totale inkomsten uit de verkoop van Bendectin.

in 1979 publiceerde de FDA een ” Talk Paper “waarin werd gesteld dat studies bij dieren en verscheidene grote epidemiologische studies” geen voldoende bewijs hadden opgeleverd dat Bendectine linkte aan een verhoogd risico op geboorteafwijkingen.”In September 1980, beoordeelde het FDA vruchtbaarheid en maternale gezondheid Drugs Advisory Committee 13 epidemiologische studies, waarvan 11 geen associatie van Bendectin met een verhoogd risico van geboorteafwijkingen hadden gevonden en waarvan 2 een zwakke associatie met hartafwijkingen en gespleten gehemelte suggereerden. Het Comité hield rekening met de sterke punten en beperkingen van deze epidemiologische studies en kwam unaniem tot de conclusie dat de gegevens over het algemeen geen verband toonden tussen Bendectine en aangeboren afwijkingen. Niettemin heeft het Comité aanbevolen de etikettering van het product te herzien om een bijsluiter voor de patiënt op te nemen en de indicatie te beperken tot misselijkheid en braken tijdens de zwangerschap, die niet was verlicht met conservatieve maatregelen. Daarnaast werd de voortzetting van epidemiologische studies aangemoedigd.

twee onafhankelijke meta-analyses (gepoolde observationele studies) van Bendectine en aangeboren afwijkingen, gepubliceerd nadat het product uit de handel werd genomen, concludeerden eveneens dat Bendectine geen teratogeen voor de mens is.3,4 de eerste analyseerde 17 cohort-en case-controlstudies die tussen 1963 en 1985 werden uitgevoerd, en de tweede betrof 27 cohort–en case-controlstudies die tussen 1963 en 1991 werden uitgevoerd. Bovendien toonden de gegevens die werden bijgehouden door het Geboortedefect Monitoring Programma van de Centers for Disease Control and Prevention (CDC) geen verband tussen geboorteafwijkingen en het gebruik van Bendectine. Uit deze gegevens blijkt dat in de periode van 1985 tot en met 1987, dat was nadat het product uit de markt was genomen, de incidentie van aangeboren afwijkingen dezelfde was als tijdens de piekperiode (1978 tot en met 1980) van het gebruik van Bendectine. Gezien het feit dat zo veel als een kwart van de zwangere vrouwen van de V. S. Bendectin tegen 1980 gebruikten, is het feit dat de geboortetekortincidentie niet na productterugtrekking viel inconsistent met drug teratogeniciteit.5

afgezien van het feit dat een aanzienlijke hoeveelheid gegevens, zowel direct als indirect, geen bewijs heeft opgeleverd voor Bendectine-geassocieerde teratogeniciteit, kan de stopzetting van Bendectine in feite nadelige effecten hebben gehad op zwangere vrouwen. Volgens gegevens van het National Center for Health Statistics steeg het aantal ziekenhuisopnames in de Verenigde Staten voor misselijkheid en braken tijdens de zwangerschap van 7 per 1000 levendgeborenen (basisgegevens van 1974 tot 1980) tot 15 tot 16 per 1000 levendgeborenen gedurende de periode van 1981 tot 1987.5 bovendien is het niet mogelijk te weten hoeveel vrouwen, uit vrees dat zij hun foetus schade hebben berokkend, electieve abortussen hebben ondergaan; anekdotische rapporten suggereren dat sommigen dat wel deden.

de decennialange geschiedenis van doxylamine–pyridoxine benadrukt het belang van het nemen van klinische beslissingen op basis van wetenschappelijk bewijs. De goedkeuring van Diclegis door de FDA was gebaseerd op werkzaamheids-en veiligheidsgegevens uit een gerandomiseerd, placebogecontroleerd klinisch onderzoek en hield ook rekening met de hierboven beschreven uitgebreide gegevens waaruit blijkt dat gecombineerde behandeling met doxylaminesuccinaat en pyridoxine hydrochloride niet teratogeen is. Deze gegevens laten een gunstig risico–batenprofiel zien voor Diclegis bij de behandeling van misselijkheid en braken tijdens de zwangerschap die refractair is geweest voor nietfarmacologische behandeling. Hoewel de gecombineerde behandeling met doxylamine en pyridoxine al de meest bestudeerde farmacologische therapie is voor gebruik tijdens de zwangerschap, zal de FDA de postmarketinggegevens met betrekking tot het gebruik van Diclegis zorgvuldig blijven controleren. Het verhaal van Diclegis herinnert ons eraan dat vertrouwen op evidence-based praktijken, met het gebruik van meerdere gegevensstromen, de meest geschikte manier is om de veiligheid van geneesmiddelen te evalueren.