ataxie

ataxie wordt gedefinieerd als een gebrek aan bewegingscoördinatie (onregelmatig karakter van beweging of houding, dysmetrie, dyssynergie, dysdiadochokinesie, dysartrie, oculomotorische stoornissen). Erfelijke ataxie resulteert uit neurodegeneratie van het ruggenmerg (Friedreich ataxie) of cerebellum (ataxie–telangiectasia, Niemann Pick disease, Marinesco–Sjögren syndroom), met de meeste gevallen met beide tot op zekere hoogte (spinocerebellaire ataxie) . De ataxie van de gang kan ook secundair aan perifeer sensorische dysfunctie zijn . Cerebellaire ataxie komt vaak voor bij neurodegeneratieve en erfelijke metabole stoornissen.

de erfelijke cerebellaire ataxieën (CAs) zijn een genetisch heterogene groep neurodegeneratieve aandoeningen, waaronder ten minste 37 autosomaal dominant CAs, meer dan 20 autosomaal recessief CAs, X-gebonden ataxieën en verschillende vormen van ataxie geassocieerd met mitochondriale defecten . Verschillende mutatietypes zijn geà dentificeerd-herhaalde uitbreidingen in of coderende (CAG-polyglutamine) of noncoding (CTG, CAG, TGGAA, ATTCT, GGCCTG) delen van genen, missense mutaties, deleties, duplicaties, en splice en truncating mutaties . Causatieve veranderingen voor cerebellaire atrofie en ataxie zijn gevonden in meer dan 150 genen . Het erfelijke CAs kan zich presenteren als een geïsoleerd cerebellair syndroom of geassocieerd zijn met een spectrum van neurologische symptomen (piramidaal of extrapiramidaal syndroom, perifere neuropathie, cognitieve disfunctie, epileptische aanvallen) .

ataxie kan ook gepaard gaan met erfelijke metabole stoornissen (bijv. Niemann Pick Type C, ziekte van Wilson, ziekte van Refsum, congenitale stoornissen van glycosylering) . Ataxie-telangiectasia wordt veroorzaakt door een gebrek in het gen van ATM, dat een proteã ne codeert die dubbel-bundel breuken van DNA ontdekken, die van de reparatie van DNA de oorzaak zijn. ATM is een enorm gen met 66 exons. Vanwege de overlappende fenotypen is de juiste diagnose van ataxie-gerelateerde ziekte moeilijk. NGS is een krachtig diagnostisch hulpmiddel voor neurologische aandoeningen met gelijktijdige ataxie; nochtans, heeft het beperkingen toe te schrijven aan zijn slechte capaciteit aan opeenvolging herhaalde uitbreidingen van DNA zoals de polyglutamine herhalingen die in spinocerebellar ataxias gemeenschappelijk zijn . Als illustratie, wordt de ataxie van Friedreich veroorzaakt door uitgebreide GAA herhaalt in eerste intron van het gen FXN, dat op chromosoom 9 wordt gevestigd en de proteã ne frataxin codeert. De mutatie veroorzaakt gen het tot zwijgen brengen en leidt tot frataxin functionele deficiëntie. Dergelijke herhaalde uitbreidingen kunnen eenvoudig worden getest met behulp van standaard PCR-methoden . Németh et al. gebruikt NGS om 50 patiënten met ataxie te diagnosticeren die eerder niet waren gediagnosticeerd . De exonische en 25-bp intronische flankerende sequenties van 118 genen werden geselecteerd. Het detectiepercentage was 18% en varieerde van 8,3% bij patiënten met een progressieve aandoening die zich bij volwassenen voordoet tot 40% bij mensen met een kindertijd of adolescentie . De niet-gediagnosticeerde groep omvatte patiënten met CNV ‘ s en grotere deleties/inserties . Ohba et al. WES werd uitgevoerd bij 25 patiënten uit 23 families met cerebellaire en/of vermisatrofie van onbekende oorsprong . Ze identificeerden 15 pathologische mutaties in zeven genen binnen negen families. Een atypisch mild fenotype van het Zellweger-syndroom zonder afwijkingen in de witte stof, veroorzaakt door PEX16-mutaties, werd bij één patiënt gemeld . Lines et al. uitgevoerd WES bij drie volwassen broers en zussen met langzaam progressieve, juveniele cerebellaire atrofie en ataxie vergezeld van intellectuele handicap, gehoorverlies, hypogonadisme en demyeliniserende sensorimotorische neuropathie . Het verloop van deze ziekte is meestal ernstig, met aanvang in de kindertijd. De verhoging van zeer lange keten vetzuren is een zeer karakteristiek kenmerk van deze aandoening. Bij de onderzochte patiënten werden samengestelde heterozygote causatieve mutaties in HSD17B4, die coderen voor peroxisomaal d-bifunctioneel eiwit, geïdentificeerd door WES . De bovenstaande rapporten bewijzen dat NGS is een methode van keuze voor neurometabole ziekten met een atypisch verloop. Nochtans, is de selectie van een groot paneel van genen en WES of zelfs WGS in ataxias van onbekende oorsprong gerechtvaardigd .

De meeste autosomaal dominante ataxieën behoren tot de groep spinocerebellaire ataxieën (SCA ‘ s) en episodische ataxieën. SCA ‘ s zijn klinisch en genetisch heterogeen. Een gemeenschappelijk kenmerk is dysfunctie van het cerebellum . De classificatie van SCA ‘ s is gebaseerd op genetische bevindingen (SCA1 tot SCA38 met vacante Nummers 9 en 24) . Andere autosomale dominante wanorde met ataxie zijn dentatorubropallidoluysian atrofie, verdwijnende witte kwestie, ziekte Alexander, en ziekte Huntington. SCA35 was de eerste dominante ataxie die via WES werd geïdentificeerd. Missense-mutaties in het cerebrale transglutaminasegen (tgm6) werden gemeld in twee families . Autosomal recessive CAs include Friedreich ataxia, ataxia–telangiectasia, Wilson disease, ataxia with vitamin E deficiency, abetalipoproteinemia, ataxia with oculomotor apraxia (AOA1 and AOA2), spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay, spinocerebellar ataxia with epilepsy, ataxia associated with coenzyme Q10 deficiency, ataxia in lysosomal storage disorders, CDG1A, and Niemann–Pick type C disease.

In countries where large families are rare, autosomal recessive CAs often present as sporadic cases . Hetzelfde fenotype van autosomaal recessieve (AR) cerebellaire ataxie kan te wijten zijn aan verschillende varianten; anderzijds kunnen mutaties in hetzelfde ar CA-gen verantwoordelijk zijn voor verschillende fenotypen; beide aandoeningen veroorzaken diagnostische problemen . Door het combineren van SNP array-based linkage analysis en gerichte resequencing van relevante sequenties in het linkage interval met het gebruik van NGS, Vermeer et al. identificeerde een mutatie in het ano10 gen bij patiënten met AR CA, downbeat nystagmus, en betrokkenheid van lagere motorische neuronen . Doi et al. met behulp van WES werd een homozygote missense-mutatie geïdentificeerd in SYT14 die codeert voor synaptotagmin XIV bij twee patiënten met AR CA . Ze analyseerden ook de expressie van SYT14 mRNA in menselijk foetaal en volwassen hersenweefsel en toonden aan dat SYT14 gelokaliseerd is in Purkinje-cellen van het cerebellum . Verder stond WES identificatie van een stub1—mutatie toe bij twee patiënten met het syndroom van Gordon Holmes-een zeldzame neurodegeneratieve aandoening met ataxie en hypogonadisme . Tot nu toe is deze aandoening geassocieerd met mutatie in het E3 ligase-gen RNF216 en het DEUBIQUITINASE-gen OTUD4. Deze auteurs toonden aan dat de verandering van STUB1 een verlies van functie van spaander (c-Eindpunt van hsc70-op elkaar inwerkende proteã ne) veroorzaakt die als moleculaire cochaperone, autonome chaperone, en ligase ubiquitin E3 handelen . Vier onderzoeksgroepen vonden stub1 varianten in families met AR CA met en zonder hormonale stoornissen . Deze studies tonen een belangrijke rol voor WES in het begrijpen van de pathomechanismen van neurodegeneratie.

ataxie kan ook geassocieerd worden met bepaalde x-gerelateerde aandoeningen. Deze groep omvat fragiel X-syndroom, tremor ataxiesyndroom en adrenomyeloneuropathie .

de meest voorkomende ataxieën die geassocieerd worden met mitochondriale DNA-mutaties zijn mitochondriale encefalomyopathie, lactaatacidose en beroerte-achtige episodes; myoclonische epilepsie met ragged–red vezels; neuropathie, ataxie en retinitis pigmentosa; en Kearns-Sayre syndromen. Een van de gemeenschappelijkste mitochondrial wanorde met ataxie van de eerste levensjaren is het syndroom van Leigh. Genetische heterogeniteit in het Leigh-syndroom omvat subeenheden van het mitochondriale elektronentransportketen complex, surf1-mutatie, tekorten in het co-enzym Q10 en pyruvaatdehydrogenase complex (omim 256000), en Leigh-achtig syndroom met SERAC1-mutatie (OMIM 614739).

volgens het bovenstaande bewijs is de selectie van een genpanel voor gerichte sequencing in ataxie niet eenvoudig vanwege hun heterogeniteit. Voorts screent NGS niet voor trinucleotide herhaalde uitbreidingen die ten grondslag liggen aan de meerderheid van SCAs, autosomal recessieve Friedreich ataxie, en een verscheidenheid van andere erfelijke vormen van ataxie. Ongetwijfeld moet een NGS-panel metabole ziekten met ataxie, mitochondriale ziekten, en genen die in het cerebellum. De richtlijnen voor genetische tests voor patiënten met ataxie zijn voorgesteld door de European Federation of Neurological Societies .