wat elke arts zou moeten weten
klinische kenmerken en incidentie
Cytomegalovirus (CMV) heeft een hoge seroprevalentie, waarbij 58,3% van de Amerikaanse vrouwen in de reproductieve leeftijd positief testten en bijna universele blootstelling op middelbare leeftijd.De prevalentie bij Mexicaanse Amerikanen en niet-Spaanse zwarten is hoger, zelfs bij het aanpassen voor andere kenmerken. Schattingen suggereren dat ongeveer 520.000 vrouwen in de vruchtbare leeftijd ervaren een primaire CMV-infectie elk jaar.
hoewel de prevalentie hoog is, blijft er een grote populatie vrouwen die gevoelig zijn voor primaire CMV-infectie tijdens de zwangerschap. Humaan CMV is de meest voorkomende virale intra-uteriene infectie die aangeboren afwijkingen veroorzaakt. Bovendien is aangeboren CMV de belangrijkste oorzaak van perceptief gehoorverlies en de belangrijkste infectieuze oorzaak van hersenbeschadiging bij kinderen.
het percentage primaire CMV-infecties tijdens de zwangerschap varieert tussen 1-4% van de seronegatieve vrouwen. Een grote populatie-gebaseerde studie bij zuigelingen toonde aan dat de geboorteprevalentie van CMV-infectie 0,5% is. Ongeveer 35.000 zuigelingen worden besmet met CMV geboren en ongeveer 8.000 ervaringsequalae jaarlijks in de Verenigde Staten.
CMV-infectie kan een verwoestende invloed hebben wanneer deze tijdens de zwangerschap op de foetus wordt overgedragen. Intra-uteriene infectie komt voor bij ongeveer 30-40% van de vrouwen met primaire infectie. De kans op maternale infectie varieert niet per trimester, maar hoe eerder de foetus wordt blootgesteld aan de infectie, hoe groter de kans dat er volgende sequalae. De feitelijke timing van de overdracht kan weken tot maanden na maternale infectie gebeuren. Ongeveer 11% van de zuigelingen vertoont kort na de bevalling symptomen van CMV-infectie.
meer dan 90% van de vrouwen die tijdens de zwangerschap besmet zijn met CMV hebben geen symptomen. Van de vrouwen die wel symptomen ervaren, omvatten die symptomen asthenie, myalgie en een griepachtig syndroom bestaande uit koorts en andere symptomen. Laboratoriumafwijkingen omvatten een verhoogd aantal lymfocyten en een toename van aliver enzymen. Laboratoriumafwijkingen komen veel vaker voor bij primaire infecties.
bij vrouwen die geïnfecteerd zijn met HIV of die immunosuppressiva krijgen, kan CMV in verschillende mate van ernst optreden en in sommige gevallen levensbedreigend zijn.
aangezien de meeste vrouwen asymptomatisch zijn van hun infectie, is een manier om te detecteren dat de foetus is blootgesteld aan CMV door middel van echografie. Een foetus geïnfecteerd met CMV kan een grote verscheidenheid aan bevindingen, de meest voorkomende zijn: groeibeperking, intracerebrale calcificaties, hepatosplenomegalie, ascites, hyperecho-achtige foetale darm, vruchtwaterafwijkingen, hydrops, een vergrote placenta, microcefalie en cerebrale ventriculomegalie.
preventiemaatregelen gericht op het stoppen van maternale infectie zouden ideaal zijn. Er is momenteel geen goedgekeurd vaccin voor CMV, maar er zijn lopende onderzoeken. Als preventiemiddel zijn hygiënische maatregelen onderzocht. Een mogelijke manier om het risico op infectie te verminderen is om handenwassen aan te moedigen bij vrouwen die in contact staan met kleine kinderen, vooral degenen die in een kinderdagverblijf werken.
overdracht van CMV kan plaatsvinden van direct of indirect contact van persoon tot persoon, inclusief seksueel contact. Er is een groot reservoir van CMV in de bevolking op een bepaald moment. CMV wordt verspreid door contact van geïnfecteerde lichaamsvloeistoffen, zoals speeksel, urine, nasofaryngeale afscheidingen, sperma, moedermelk, Weefsel, cervicale en vaginale afscheidingen, en bloed.
De meeste congenitale infecties zijn vermoedelijk gerelateerd aan de blootstelling aan speeksel van jonge kinderen. CMV kan de placenta infecteren en vervolgens worden overgedragen aan de foetus, waar het infecteert en repliceert in vele weefsels.
de mate van orgaanbetrokkenheid die optreedt bij het geïnfecteerde individu is afhankelijk van de hoeveelheid virale replicatie en verspreiding. Hogere niveaus leiden tot meer orgaanschade. In het algemeen is de betrokkenheid van het centraal zenuwstelsel (CZS) beperkt tot intra-uteriene transmissie. Zelfs zeer immunogecompromitteerde volwassenen hebben de neiging geen CZS-symptomen te ontwikkelen. Sommige van deze bevindingen zijn gebaseerd op de zwangerschapsduur wanneer de foetus is geïnfecteerd. Hoe eerder de ingang van CMV in het CNS, hoe groter de structurele schade.
gehoorverlies is een van de meest voorkomende langetermijneffecten van het virus en de ernst ervan kan variëren van mild tot diepgaand. Het kan unilateraal of bilateraal zijn en het kan na de levering verder gaan. Het mechanisme van de schade is onbekend. Een andere voorspeller van de ernst van de infectie kan de maternale immuniteit die wordt doorgegeven aan de foetus omvatten. Vrouwen die immuun zijn voor CMV van op natuurlijke wijze verworven infecties hebben een ongeveer 60% lager relatief risico om een kind met CMV-infectie te baren dan vrouwen die aanvankelijk seronegatief waren.
CMV-overdracht kan optreden bij een primaire maternale infectie, reactivering of herinfectie. Recidief treedt op wanneer er een geval van congenitale CMV is bij een vrouw die in het verleden een infectie heeft gehad. Dit kan reactivering van een endogeen latent virus, persisterende actieve infectie of herinfectie met een nieuwe stam omvatten. Het percentage congenitale infecties door recidiverende CMV is 1.9% in één studie. Klinisch bewijs van de ziekte is meestal minder bij een foetus die geïnfecteerd is door een recidiverende maternale infectie, maar kan nog steeds significant zijn
diagnose en differentiële diagnose
serumscreening
de eerste laboratoriumevaluatie die moet plaatsvinden wanneer er bezorgdheid bestaat over maternale CMV-blootstelling of infectie omvat serologie, typisch serum CMV IgM en IgG. De analyses van IgM hebben uitstekende specificiteit (95%) en gevoeligheid (100%). Bij zwangere vrouwen pieken CMV IgM tijdens de eerste 1 tot 3 maanden bij een primaire infectie, maar kan aanhouden van 18-39 weken. Slechts 75-90% van de vrouwen met acute infectie ontwikkelt CMV IgM. Minder dan 10% van de vrouwen die IgM-positief zijn, zal de infectie naar de foetus overbrengen. CMV-specifieke IgM kan niet wijzen op een primaire infectie, omdat het ook kan worden geproduceerd tijdens reactivering en herinfectie. Het kan ook optreden als een vals positief met intercurrente infecties.
een primaire CMV-infectie wordt gediagnosticeerd wanneer de IgG wordt geconverteerd van negatief naar positief in de setting van IgM op serumschermen die enkele weken van elkaar gescheiden zijn.
bij afwezigheid van seriële serologie is het onmogelijk om een primaire infectie te onderscheiden van een recidiverende infectie. In deze omstandigheid, kan CMV-specifiek IgG worden getest gebruikend een antigeenaviditeitstest. Deze test kan helpen om onderscheid te maken tussen primaire en niet-primaire infecties. Bij primaire infectie is de IgG-aviditeit laag. Na verloop van tijd neemt de aviditeit van het antilichaam toe. Bij zwangere vrouwen kan IgG met lage aviditeit tot 17 weken aanhouden. Het antilichaam is gewoonlijk ongeveer 25 weken na aanvang van de symptomen volledig volwassen.
matige tot hoge aviditeit vóór de 18e week van de dracht kan bijna alle vrouwen identificeren die een aangetaste foetus zullen hebben, maar de tests variëren in kwaliteit en hebben een reeks gevoeligheden en specifieke kenmerken. Tussen 21-23 weken is er een geschatte 91% negatieve voorspellende waarde. Na 20 weken is de gevoeligheid verminderd tot ongeveer 62,5%.
zodra een vrouw wordt gediagnosticeerd met CMV-infectie (primair of recidiverend), kan het vruchtwater worden geëvalueerd om te bepalen of de foetus geïnfecteerd is. Dit kan met kwantitatieve PCR het testen of shell flescultuur van vruchtwater worden gedaan. Er zijn echter gebreken aan dergelijke tests. Er is een verhoogd risico op een vals-negatief resultaat als de vloeistof minder dan 6-8 weken sinds infectie wordt verkregen. De gevoeligheid van de test is niet optimaal en de zwangerschapsduur beïnvloedt ook de gevoeligheid. Testen vóór 21 weken heeft slechts een gevoeligheid van 30-45%, de gevoeligheid na 21 weken is slechts 74%. De reden voor het verschil in gevoeligheid voor zwangerschapsduur is waarschijnlijk te wijten aan foetale uitscheiding van CMV door urineren in vruchtwater. Foetale diurese begint op te treden na 20 weken.
andere screeningstests om maternale infectie te evalueren zijn afkomstig van monsters van maternale urine of speeksel. CMV-uitscheiding kan optreden bij zowel primaire als niet-primaire infecties. Urinaire afstoten heeft een slechte correlatie met intra-uteriene infecties net als speeksel afstoten. Er zijn lage positieve voorspellingspercentages voor congenitale CMV en foetale letsel wanneer de moeder CMV gedetecteerd in haar speeksel of urine tijdens het eerste (29,2%) of tweede (57,1%) trimester.
evaluatie van foetale infectie kan ook worden gedaan via percutane navelstrengbloedbemonstering (PUBS), maar wordt niet aanbevolen omdat deze test niet gevoeliger of specifieker is dan vruchtwaterpunctie en grotere risico ‘ s met zich meebrengt. Abnormale foetale leverfunctietesten of abnormale foetale hematologische indices zijn tekenen van ernstige ziekte. De antilichamen van IgM en directe virale markers kunnen na 20 weken worden ontdekt maar hebben een lage gevoeligheid en kunnen bijna 15-20% van gevallen missen.
echografie
de beslissing om een vrouw te evalueren voor CMV-infectie is vaak gebaseerd op echografie. Deze bevindingen kunnen omvatten intra-uteriene groeibeperking, oligohydramnios, polyhydramnios, hyperecho-achtige darm, hersencalicificatie, ventriculomegalie, hydrops, placentavergroting en pleurale effusies.
ultrasone bevindingen die wijzen op congenitale CMV-infectie worden alleen gezien bij ongeveer 10-15% van de geïnfecteerde foetussen. Een normale echografie kan slechts ongeveer 50% van de pasgeborenen met symptomatische infectie uitsluiten. Hyperechoic darm en ventriculomegaly zijn de gemeenschappelijkste bevindingen maar worden ook geassocieerd met vele andere oorzaken. Echografie veranderingen kunnen niet worden gezien tot later in de zwangerschap, zelfs wanneer er een normale echografie eerder in de zwangerschap.
de ernst van de belediging is groter als microcefalie of IUGR worden gezien. Microcefalie wordt gedefinieerd door een hoofdomtrek (HC) van minder dan het 3e percentiel en is gevonden in 53% van de foetussen. De meest specifieke voorspeller van toekomstige cognitieve stoornissen bij geïnfecteerde zuigelingen is microcefalie.
behandeling
patiënten met symptomatische CMV moeten medicatie krijgen om symptomen te verlichten, zoals acetominofen voor koorts. Antivirale medicijnen worden niet routinematig aanbevolen.
Counseling met betrekking tot zwangerschapsuitkomsten dient de optie van beëindiging te omvatten, afhankelijk van de zwangerschapsduur.er zijn voorlopige gegevens die erop wijzen dat antepartum CMV-specifieke hyperimmune globulinetherapie de neonatale complicaties van congenitale CMV-overdracht kan verminderen. Een studie van Nigro et al. onderzocht het voordeel van behandeling met hyperimmuunglobuline bij vrouwen met primaire CMV-infectie. Dit was geen gerandomiseerde studie en er werd slechts een klein aantal patiënten behandeld. De auteurs vonden dat CMV-specifieke hyperimmuunglobuline het risico op congenitale CMV-ziekte leek te verminderen. Er zijn lopende proeven om aan te pakken of hyperimmune globuline transmissie verhindert. Op dit moment is er echter onvoldoende bewijs om de behandeling van een zwangere vrouw met een recente diagnose van CMV te ondersteunen.
echografisch onderzoek in het derde trimester om groeiafwijkingen te evalueren dient overwogen te worden bij vrouwen met bekende primaire of congenitale infectie. De levertijd dient voor gebruikelijke verloskundige indicaties te gelden. Pasgeborenen moeten met urine of speeksel worden getest op aangeboren infectie bij de geboorte. Meer gedetailleerde neonatale testen, waaronder echografie van het hoofd of bloedonderzoek, kunnen worden gereserveerd voor klinische indicaties.
prognose en resultaat
bijna 90% van de zuigelingen met congenitale CMV heeft geen vroege klinische manifestaties, maar 10-15% van deze kinderen zal ontwikkelingsafwijkingen ontwikkelen, meestal binnen de eerste 2 levensjaren. De meest significante afwijking is gehoorverlies dat bij ten minste 20% van de geïnfecteerde zuigelingen op de leeftijd van vijf jaar kan optreden. Intellectuele stoornissen en chorioretinitis komen zelden voor.
sterftecijfers bij de zwaarst getroffen zuigelingen kunnen variëren van 10-30% met de meeste sterfgevallen in de neonatale periode. De meest voorkomende symptomen bij de geboorte zijn hepatosplenomegalie, petechiae en geelzucht. De tijd van voorkomen en de duur van de tijd waarin de pasgeborene geelachtig is kan variëren. Petechieën zijn gewoonlijk niet aanwezig op het moment van de geboorte, maar ontwikkelen zich binnen een paar uur na de bevalling en kunnen van voorbijgaande aard zijn en na 48 uur verdwijnen of kunnen weken na de bevalling aanhouden.
CMV kan het CZS beïnvloeden en is misschien wel het belangrijkste gevolg van foetale infectie. De infectie toont focale encefalitis en periependymitis die uiteindelijk leidt tot gliose en calcificatie. Het oor kan ook worden geïnfecteerd en gehoorverlies veroorzaken, terwijl de ogen kunnen worden geïnfecteerd en veroorzaken chorioretinitis, cataractvorming, colobomen en optische neuritis. Chorioretinitis is gemeld bij 14% van de geïnfecteerde zuigelingen.
betrokkenheid van de lever komt vaak voor bij congenitale CMV-infecties, met verhoogde spiegels van serumtransaminasen en leverbetrokkenheid bij de pasgeborene. Meestal verdwijnen deze en is er geen blijvende leverschade. Trombocytopenie, bloedarmoede en extramedullaire hematopoiese komen vaak voor, maar verdwijnen gewoonlijk tegen het einde van het eerste levensjaar zonder permanente impact. De nieren, de schildklier, de bijnierschors, de voorste slijmvliezen, de longen en het maag-darmkanaal kunnen allemaal besmet raken, maar er zijn geen gevolgen op lange termijn van de infectie.
Er was geen verschil in symptomatische pasgeborenen van moeders met een infectie in het eerste trimester ten opzichte van degenen die na het eerste trimester geïnfecteerd waren. Er waren geen statistisch significante verschillen in frequentie van petechiën, hepatosplenomegalie, geelzucht of abnormale neurologische bevindingen bij de pasgeborene ondanks het tijdstip van maternale infectie. Er was een trend in de richting van een grotere ernst van de ziekte bij de geïnfecteerde tijdens het eerste trimester. Het aantal CZS-bevindingen was hoger bij foetussen geïnfecteerd in het eerste trimester, maar het was geen significant verschil.
doofheid is de meest voorkomende schade die optreedt bij congenitale CMV-infectie, met een frequentie van 33-58% bij degenen die bij de geboorte zijn gediagnosticeerd in vergelijking met 7.4-21% die bij de geboorte asymptomatisch waren.
Wat is het bewijs voor specifieke aanbevelingen voor behandeling en behandeling
Nigro, G, Anceschi, MM, Cosmi, EV. “Klinische manifestaties en abnormale laboratoriumbevindingen bij zwangere vrouwen met primaire cytomegalovirus infectie”. BJOG. vol. 110. 2003. PP. 572-7.
Boppana, SB, Rivera, LB, Fowler, KB, Mach, m, Britt, WJ. “Intrauterine transmission of cytomegalovirus to infants of women with preconceptional immunity”. NEJM. vol. 344. 2001. PP. 1366-71. (Dit onderzoek toont aan dat vrouwen met een aangetoonde CMV-infectie voorafgaand aan de zwangerschap nog steeds geïnfecteerd kunnen raken met een nieuwe stam van CMV die een symptomatische aangeboren infectie kan veroorzaken.)
Foulon, I, Naessens, A, Foulon, W, Casteels, A, Gordts, F. “A 10-year prospective study of sensorineural hearing loss in children with congential cytomegalovirus infection”. J Pediatr. vol. 153. 2008. PP. 84-8. (Dit onderzoek richt zich op gehoorverlies bij pasgeborenen en zuigelingen met bekende CMV-infectie. Ze doen een gedetailleerde analyse van de timing van de presentatie van de symptomen en het type CMV-infectie waarmee de moeder wordt gediagnosticeerd.)
Grangeot-Keros, L, Mayaux, MJ, Lebon, P, Freymuth, F, Eugene, g, Stricker, R, Dussaix, E. “Value of cytomegalovirus (CMV) IgG avidity andex for the diagnosis of primary CMV infection in pregnant women”. JID. vol. 175. 1997. PP. 944-6. (Deze studie evalueerde de diagnostische waarde van de avidity index (AI) voor CMV om te bepalen of het een nauwkeurige test is om onderscheid te maken tussen vrouwen met een primaire infectie en vrouwen met een niet-primaire infectie. Zij vonden dat een AI groter dan 65% hoogst suggestief van een niet-primaire besmetting is.)
Guerra, B, Simonazzi, G, Puccetti, C, Lanari, m, Farina, a, Lazzarotto, T, Rizzo, N. “Ultrasound prediction of symptomatic congenitalovirus infection”. Am J Verloskundige Gynaecol. vol. 198. 2008. 380.e1-380.e7. (Dit is een retrospectieve cohortstudie die echogrammen evalueert van foetussen van moeders met CMV primaire infectie. Ze vonden een slechte gevoeligheid voor de voorspelling van neonatale CMV en symptomatische neonatale CMV met echografie. Zij keken ook naar het tijdstip van opsporing van foetale afwijkingen in zwangerschap en de meeste gevallen werden gediagnosticeerd tussen 20-22 weken maar meer dan 1/3 werden ontdekt tussen 27-33 weken. De verschillende soorten ultrasone afwijkingen en de frequentie van deze bevindingen worden besproken.)
Nigro, G, Anceschi, MM, Cosmi, EV. “Klinische manifestaties en abnormale laboratoriumbevindingen bij zwangere vrouwen met primaire cytomegalovirus infectie”. BJOG. vol. 110. 2003. PP. 572-7. (Deze studie evalueerde de tekenen en symptomen van CMV-infectie bij zwangere vrouwen en schetste de verschillende manifestaties die aanwezig kunnen zijn, evenals de waarschijnlijkheid van deze symptomen )
Nigro, G, Adler, SP, La Torre, R, Best, AM. “Passieve immunisatie tijdens de zwangerschap voor congenitale cytomegalovirus infectie”. NEJM. vol. 353. 2005. PP. 1350-62. (Deze studie evalueerde het gebruik van CMV-specifiek hyperimmuunglobuline bij vrouwen bij wie een primaire CMV-infectie werd vastgesteld. Dit was geen gerandomiseerd onderzoek en het aantal geïncludeerde patiënten was klein. Uit het onderzoek bleek een significant verschil in het aantal baby ‘ s met CMV-ziekte met een lager percentage bij behandelde patiënten. De auteurs stellen voor dat op basis van hun bevindingen een gecontroleerde studie van CMV-specifieke hyperimmune globuline moet worden uitgevoerd.)
Staras, SA, Dollard, SC, Radford, KW, Flanders, WD, Pass, RF, Cannon, MJ. “Seroprevalence of cytomegalovirus infection in the United States, 1988-1994”. Klinische Infectieziekten. vol. 43. 2006. blz. 1143-51. (Serummonsters werden getest op CMV-specifieke immunoglobuline G in het derde nationale onderzoek naar gezondheid en voeding. Dit leidde tot het vermogen om het aantal vrouwen in te schatten dat risico liep op CMV-infectie tijdens de zwangerschap.)