Interpatient Farmacokinetische variabiliteit

bij het beschrijven van de farmacokinetiek van een geneesmiddel is het belangrijk om rekening te houden met de mate van interpatient variabiliteit, vaak weergegeven als de variatiecoëfficiënt (Verhouding van standaarddeviatie tot het gemiddelde). Kankerpatiënten kunnen een significante lever-of nierdisfunctie hebben, evenals andere afwijkingen die leiden tot veranderingen in farmacokinetische parameters (tabel 46-3). Het identificeren van genetische verschillen in het metabolisme van geneesmiddelen kan bijzonder nuttig zijn bij het begrijpen van farmacokinetische variabiliteit.Het is aangetoond dat dergelijke farmacogenetische variatie belangrijk is voor de verklaring van de waargenomen variabiliteit na toediening van 6-mercaptopurine,125,126 5-FU, amonafide,127-129 en irinotecan.130-133

tabel 46-3

Potentiële Bronnen van Interpatiënt Farmacokinetische variabiliteit bij kankerpatiënten.

Studies naar interpatiënt farmacokinetische variabiliteit zijn potentieel van groot belang voor het optimaliseren van antineoplastische therapie. Variabiliteit in gastro-intestinale absorptie wordt over het algemeen niet in aanmerking genomen bij het gebruik van oraal toegediende antineoplastische middelen, hoewel geneesmiddelen zoals cyclofosfamide, chloorambucil, melfalan en etoposide vaak oraal worden toegediend voor een verscheidenheid aan maligniteiten.2 het percentage van een geabsorbeerd geneesmiddel wordt aangeduid als de biologische beschikbaarheid, dat wil zeggen de verhouding van de plasma-AUC na orale toediening tot de plasma-AUC na intraveneuze toediening van dezelfde dosis. De biologische beschikbaarheid kan worden beïnvloed door geneesmiddelmetabolisme in het maagdarmkanaal of de lever en door absorptie. De (6S) isomeer van leucovorine, bijvoorbeeld, heeft een beperkte biologische beschikbaarheid voornamelijk als gevolg van zijn snelle conversie naar 5-methyltetrahydrofolaat voorafgaand aan het bereiken van de systemische circulatie.De biologische beschikbaarheid van (6R) leucovorine wordt daarentegen voornamelijk beperkt door absorptie. De biologische beschikbaarheid is vaak zeer variabel en onvoorspelbaar,25,135-138 en kan worden geaccentueerd door gelijktijdige toediening van andere chemotherapeutische middelen, met name die welke toxiciteit veroorzaken voor het maagdarmslijmvlies.De variabiliteit in de verdeling van het geneesmiddel kan worden toegeschreven aan veranderingen in lichaamsgrootte of aan de verhouding tussen vet en totale massa.139 in het laatste geval kan er een gewijzigde verdeling van lipofiele geneesmiddelen zijn, waaronder de meeste van de natuurlijke geneesmiddelen tegen kanker en hun analogen. Het best beschreven voorbeeld van abnormale distributie van het geneesmiddel is de vertraagde klaring van methotrexaat als gevolg van accumulatie en langzame afgifte van het geneesmiddel van ascites of pleurale effusies.De terminale eliminatiehalfwaardetijden van doxorubicine, cyclofosfamide en ifosfamide zijn verlengd bij patiënten met obesitas.In het geval van doxorubicine en cyclofosfamide lijkt dit te wijten te zijn aan een vermindering van de klaring, terwijl het in het geval van ifosfamide gerelateerd is aan een verhoogd distributievolume van het geneesmiddel.Veel patiënten met gevorderde kanker hebben afwijkingen van leverfunctietesten of bekende massa laesies in de lever, vaak in verband met significante ondervoeding. Gezien het feit dat veel antineoplastische middelen worden gemetaboliseerd of uitgescheiden door de lever, wordt het herkennen van veranderde eliminatie door de lever belangrijk bij de optimalisatie van chemotherapie dosering. Helaas is veranderde hepatische eliminatie of metabolisme van geneesmiddelen niet gemakkelijk voorspelbaar. Het is duidelijk dat patiënten met ernstige hyperbilirubinemie als gevolg van parenchymale vervanging of obstructie waarschijnlijk gewijzigde eliminatie hebben.Het wordt echter niet vaak erkend dat veel patiënten met normale serumbilirubinespiegels een lage geneesmiddelklaring kunnen hebben, wat resulteert in een hoge AUC en overeenkomstige toxiciteit. Een afname in serumalbumine (bij patiënten met normale serumbilirubineconcentraties) is in verband gebracht met een afname in de hepatische eliminatie van antipyrine, een veel gebruikt markermedicijn, en van vinblastine en trimetrexaat.144-147 dus, patiënten met een serumalbumine minder dan 2.5 g / dL kan een verhoogd risico op toxiciteit hebben en kan in aanmerking komen voor dosisverlaging van middelen die metabolisme in de lever of excretie vereisen. Op dit moment, zijn er weinig stevige richtlijnen nuttig voor nauwkeurige dosering van antineoplastics in de setting van duidelijke leverziekte.148-150

daarentegen correleren veranderingen in de nierfunctie in het algemeen met de renale klaring van geneesmiddelen, aangezien de renale geneesmiddelklaring meestal correleert met de creatinineklaring. Dit is goed vastgesteld voor carboplatine, waarvoor een stevig verband bestaat tussen de nierfunctie en de klaring van carboplatine. Deze relatie kan prospectief worden gebruikt om de dosis carboplatine te wijzigen en overmatige toxiciteit te voorkomen.Bovendien suggereerde een recent onderzoek dat dosisreductie van topotecan noodzakelijk is bij patiënten met matige nierdisfunctie.

afwijkingen van de eiwitbinding komen vaak voor, maar hebben zelden een invloed op de klinische uitkomst. Veel geneesmiddelen tegen kanker, zoals de Vinca – alkaloïden en etoposide, zijn sterk eiwitgebonden.Veranderingen in eiwitbinding kunnen de geneesmiddelklaring beïnvloeden.Het belangrijkste is dat abnormale eiwitbinding in aanmerking moet worden genomen bij de interpretatie van de gemeten totale plasmaconcentraties van het geneesmiddel, aangezien een afname van de eiwitbinding zal resulteren in een relatieve toename van het farmacologisch actieve vrije geneesmiddel.143,158