Acute hoest veroorzaakt door een virale infectie van de bovenste luchtwegen (URI) en andere etiologieën is een veel voorkomende diagnose gemaakt door zorgverleners. Er zijn een verscheidenheid van over-the-counter (OTC) en voorgeschreven medicijnen van de morfinan opiaat klasse die helpen verlichten dit probleem. Een niet-narcotisch alternatief biedt een aantal voordelen, zowel vanwege de gerapporteerde ineffectiviteit van opioïden om acute hoest te behandelen bij lagere doses, ongewenste bijwerkingen bij effectieve doses (1-4) en vanwege de drugsepidemie van het land (5). Vooral voorschrijvers zijn steeds voorzichtiger geworden met centraal werkende opioïden gebaseerde hoestmedicatie vanwege misbruik en misbruik, hoewel de typische antitussieve opiaten over het algemeen niet de meest significante mate van misbruik in onze samenleving hebben. Momenteel is benzonataat het enige beschikbare recept niet-narcotische hoestmiddel, en de snelheid waarmee het wordt afgegeven neemt snel toe (6, 7). Hoewel dit medicijn om de eerder beschreven redenen een wenselijk alternatief lijkt te zijn, is het begrijpen van de farmacokinetiek, het potentieel voor toxiciteit en de analytische detecteerbaarheid in een forensische omgeving van cruciaal belang om de impact ervan op de volksgezondheid en veiligheid te bepalen.

Benzonataat (Tessalon ® Perles) werd in 1958 goedgekeurd als een perifeer werkend antitussief voor zijn vermogen om hoest te remmen voordat het werkingsmechanisme volledig werd begrepen. Bovendien zijn er sinds de ontwikkeling ervan zeer weinig studies uitgevoerd (3). Benzonataat is momenteel verkrijgbaar in capsules van 100 of 200 mg, met een maximale vermelde dagelijkse dosis van 600 mg / dag, en is niet goedgekeurd voor kinderen jonger dan 10 jaar (8, 9). De FDA-productetikettering meldt dat benzonataat een molecuulgewicht heeft van 603,7 g/mol met een zijketen van negen ethoxy-eenheden. In werkelijkheid worden het molecuulgewicht en het ethoxygetal beter omschreven als gemiddelden. Farmaceutische preparaten zijn een heterogeen mengsel van polyethoxy-analoge verbindingen waarbij n gemiddeld 8-9 heeft met een bereik van 3-17 (7, 10). In 2010 kreeg benzonatate aandacht toen het een black-box waarschuwing kreeg, omdat de capsules op snoep lijken, wat wenselijk kan zijn voor jonge kinderen (11-14). Wanneer de capsule wordt opengebroken, hetzij door te zuigen of te kauwen, en het vloeibare geneesmiddel wordt afgegeven in de mondholte, wordt een enkele tablet voldoende geacht om de dood bij een kind te veroorzaken (11). McLawhorn et al. beschrijf de sterfgevallen in 20 van de 31 gevallen van overdosering die zijn gemeld aan het FDA Adverse Event Reporting System (AER ‘ s), waarbij een snel optreden van de symptomen (binnen 1 uur) en een relatief lage veiligheidsmarge worden herkend (6).

als hoestonderdrukkend middel is benzonataat uniek omdat het structureel verwant is aan de lokale anesthetica (LAs) procaïne en tetracaine (6, 7). Interessant, zijn deze ester-type LAs over het algemeen uit de gunst gevallen, in zowel de tand als de anesthesiologiegebieden, voor amide-type LAs zoals lidocaine en bupivacaine (15, 16). Deze schakelaar is gedeeltelijk toegeschreven aan allergieën verbonden aan hun specifieke metabolites. Ongebruikelijke reacties op LAs op esterbasis van p-aminobenzoëzuur (PABA) zijn in verband gebracht met deze onderliggende allergieën; de incidentie van echte IgE-gemedieerde reacties is echter onbekend en wordt verondersteld zeldzaam te zijn (15-18). Niet-allergische reacties variëren van psychomotorische reacties op overgevoeligheidsreacties tot andere bijwerkingen, waaronder dosisgerelateerde toxiciteit. Symptomatisch is het onderscheid louter argumentatief, omdat sommige van de levensbedreigende symptomen van een type 1 allergische reactie versus anesthetische toxiciteit hetzelfde zijn, zoals bronchospasme, hypotensie en cardiovasculaire collaps (16).

LAs zal inwerken op bronchiale gladde spieren bij concentraties zonder overdosering en kan invloed hebben op de ademhalingsfunctie bij concentraties in de buurt van overdosering (19). Net als andere LAs, is benzonataat een krachtige voltage-gated natriumkanaalremmer, nog andere onbekende mechanismen kunnen aan het werk zijn (7, 10, 20). Als orale antitussieve agent, handelt het door de longrekreceptoren met een 15-20 min begin van actie voor een duur van 3-8 h te verdoven (7, 8, 21, 22). Bijwerkingen van benzonataat zijn misselijkheid, duizeligheid, hoofdpijn, sedatie, slaperigheid en, in sommige gevallen, gevoelloosheid van de tong. Sommige van deze systemische symptomen zijn analoog aan de pre-convulsieve effecten van systemische lokale verdoving toxiciteit die escaleren tot visuele stoornissen, spiertrekkingen en tremoren (16, 19, 23). Bij verdere toename boven een therapeutische concentratie kan de convulsieve fase beginnen met een gegeneraliseerde tonisch-clonische episode die kan verslechteren tot CZS-depressie resulterend in ademhalingsstilstand; bovendien hebben deze LAs dosisgerelateerde negatieve cardiovasculaire effecten, waaronder geleidingsveranderingen, hypotensie en hartstilstand (19). Verwante symptomen kunnen ook wegens onbedoeld lokaal verdovingsmiddeleffect in de slokdarmholte voorkomen. Wanneer een therapeutische dosis, toegediend als een enkele capsule, wordt gekauwd of gemalen, bestaat de mogelijkheid van bronchospasme, laryngospasme, toevallen en cardiovasculaire collaps, die de systemische toxiciteit bij hoge doses nabootst.(6, 15, 19, 20).

een smalle veiligheidsmarge voor benzonataat is aangetoond door gevallen van overdosering (13, 20, 22, 24). In een aantal van de gepubliceerde over-inname gevallen, evenals die waargenomen in ons kantoor, slechts een handvol pillen was genoeg om epileptische aanvallen, een cardiale gebeurtenis en de dood veroorzaken. Interessant is dat het product insert er een geeft om een gemiste dosis benzonataat niet te verdubbelen en slechts maximaal 200 mg per keer in te nemen. Bloedgegevens zijn onduidelijk of niet beschikbaar in de meeste gevallen van overlijden (6, 10), maar er zijn gevallen van overlijden gemeld met bloedconcentraties van 5 en 35 mg/L (9, 22). Als ondersteunende zorg snel wordt toegediend, kan intraveneuze lipidenemulsie (ILE) succesvol zijn bij het oplossen van sommige gevallen van benzonataattoxiciteit(13, 20, 23, 25).

Moederbenzonataat werd alleen gedetecteerd via screening in een van de gevallen van overdosering in ons kantoor. Het bleek als een late eluting verbinding na trazodon in het basisscherm en werd gekwantificeerd door een referentielaboratorium met behulp van de traditionele HPLC-methodologie. In dit geval ontbraken 20 pillen van een recept dat niet van de overledene was. Het ontbreken van detecteerbare moederverbinding in andere afstammelingen ondersteunt snelle hydrolyse, een veel voorkomende eigenschap van op ester gebaseerde LAs. Het referentielaboratorium detecteerde benzonataat niet bij een suïcidale overdosis met een notitie en verschillende lege flessen medicatie gevonden op de plaats delict, waaronder benzonataat, met behulp van hun traditionele methodologie; de resterende toxicologie ondersteunde echter geen doodsoorzaak door andere stoffen. BABA en de overeenkomstige polyethoxymetabolieten zijn geïdentificeerd in de bloedmonsters van dit slachtoffer, evenals in verschillende andere interne gevallen waarin over-inname van benzonataat wordt vermoed. Ook is kwalitatieve identificatie van benzonataat in sommige gevallen bereikt met behulp van LC / MS / MS als gevolg van een verhoogde gevoeligheid in vergelijking met de traditionele methodologie.

interne analyse van benzonataatcapsules verkregen van twee verschillende fabrikanten (Ascend Laboratories en Zydus Pharmaceuticals) geeft aan dat de gemiddelde abundantie van 7-9 herhalende eenheden over het algemeen wordt verwacht, maar niet uniform is tussen fabrikanten, vergelijkbaar met rapporten in de literatuur (7, 10, 20). De referentiestandaard voor benzonataat, beschikbaar via USP, is een mengsel van n-ethoxy-analoge verbindingen met een gemiddeld molecuulgewicht van 612,23 g/mol (28). Alleen focussen op de N = 9 verbinding kan niet effectief zijn bij het bepalen van een exacte concentratie, noch zal alleen de 9-ethoxy component de enige bijdrage leveren aan de abundantie van de Baba metaboliet. Evans et al. hebben aangetoond dat de metaboliet BABA niet in staat is om spanningsgesloten natriumstromen bij 100 µM te blokkeren, en andere mechanismen kunnen aan het werk zijn; deze metaboliet zal echter de beste kandidaat zijn voor de detectie van benzonataatblootstelling (7, 21). Verder onderzoek naar de remming van natriumkanaalstromen met hogere concentraties BABA kan noodzakelijk zijn, evenals een beter inzicht in de effecten van aanvullende metabolieten. Studies bij de mens waarbij therapeutische concentraties vergeleken worden met de concentraties die gezien zijn bij postmortem onderzoek, zijn nodig om met vertrouwen gevallen op te lossen waarbij geschiedenis en bewijs van de scène mogelijk geen over-inname van benzonataat ondersteunen. Het pseudocholinesterase-deficiënte deel van de populatie kan gevoelig zijn voor verhoogde gevoeligheid van dit hoestmedicijn (16) vanwege het verminderde vermogen om de moederverbinding te hydrolyseren en dus een mogelijke verlenging van de verhoogde activiteit van benzonataat. Ook problematisch zal zijn gevallen waarin een enkele gemalen of gebroken benzonataat capsule laryngospasme of een soortgelijke overgevoeligheidsreactie in de mondholte kan hebben veroorzaakt.

inspanningen om een kwantitatieve LC/MS/MS-methode voor benzonataat en zijn belangrijkste metaboliet BABA te valideren zijn in ons laboratorium aan de gang. Initiële interne studies ondersteunen literatuurclaims dat de stabiliteit problematisch kan zijn met deze drug (net als met cocaïne in volbloed). Nog uitdagender is de snelle stofwisseling van de reeks n-ethoxy-ouderverbindingen zonder een geschikte zuivere standaard beschikbaar voor kwantificering van elk specifiek molecuulgewicht. Wegens verschillen in de productie van benzonatate en metabolische mogelijkheden van de gebruikers evenals het huidige onvermogen van forensische laboratoria om deze samenstelling te kwantificeren, is het doel van deze brief om bewustzijn aan de toxicologische gemeenschap te brengen die in toenemende mate dit voorschriftproduct in routine casework kunnen tegenkomen. Misschien is de reden voor schaarse literatuurgegevens voor benzonataat over-inname (29) het onvermogen om benzonataat te detecteren en de metabolieten te herkennen. De aanbeveling in de Medical Letter warning geeft aan dat opioïd-bevattende antitussiva een veiliger keuze kunnen zijn (12). Gebaseerd op de smalle veiligheidsmarge, het gebrek aan betrouwbare menselijke proefpersonen studies, en de onbepaald in-house gevallen in North Carolina wachten op kwantificering, dat kan een logische beoordeling.