A. werkingsmechanisme en algemene beschrijving

Alpha2-adrenerge receptor-gemedieerde sedatie en antinociceptie zijn onderzocht (Maze and Regan, 1991; Maze and Tranquilli, 1991; Lamont and Tranquilli, 2002). De alfa2-agonisten stimuleren centrale alfa2-adrenoceptoren; echter, alfa2-adrenoceptor subtype expressie en functie lijkt soortspecifiek te zijn, waardoor extrapolatie tussen soorten moeilijk is (Ongioco et al., 2000). Drie verschillende menselijke genen van het subtype alfa2-adrenoceptor of complementair DNA zijn gekloond en alpha2-C10 (ook bekend als alpha2A in de eerdere farmacologische nomenclatuur), alpha2-C4 (of alpha2B), en alpha2-C2 (of alpha2C) genoemd naar hun locatie op menselijke chromosomen 10, 4 en 2 (Aana et al., 1995), respectievelijk. Verwante alfa2-adrenoceptor subtypes zijn gekloond van een verscheidenheid aan andere soorten, waaronder rat, muis, varken, opossum en vis, terwijl partiële cDNA sequenties voor runderen en aviaire alpha2-receptoren zijn geïdentificeerd. Een vierde alfa2-adrenoceptor subtype is voorgesteld bij de rat( alpha2D); dit wordt echter verondersteld een soort homolog te zijn van het rat alfa2a subtype (Aana et al., 1995). Studies bij ratten en muizen hebben aangetoond dat het alfa2a subtype overheersend en wijd verspreid is in de hersenen. Zowel de subtypes alfa2a als alfa2c zijn geïdentificeerd in het ruggenmerg van de rat, waarbij alfa2a wijd verspreid is en alfa2c voornamelijk beperkt is tot de achterwortelganglia. In het menselijk ruggenmerg overheersen echter de subtypes alpha2A en alpha2B, waarbij het subtype alpha2C slechts weinig vertegenwoordigd is (Maze and Fujinaga, 2000). Lakhlani et al. (1997) hebben gedetailleerd het gebruik van een muis “hit and run” genetisch model om alfa2 receptor subtypes te beschrijven; de twee-delige techniek bestaat uit het “raken” cellen met een ingebracht gemuteerd gen en waardoor de recombinatie gebeurtenis “lopen”, dus het activeren van het ingevoegde gen.

analgesie is het resultaat van een combinatie van directe activering van alfa2-adrenoceptoren in het ruggenmerg en sedatieve hypnotiserende effecten die worden geactiveerd door supraspinale alfa2-autoreceptoren (alfa2-adrenoceptoren op noradrenerge neuronen) in de hersenstam (catecholaminerge kernen van de Pons A5, A6-ook locus ceruleus genoemd—en A7) (Stenberg, 1989). Antinociceptie van de wervelkolom treedt op wanneer presynaptische alfa2 niet-noradrenerge neuronen (heteroceptoren) in de dorsale hoorn worden geactiveerd door noradrenaline of een exogene alfa2-agonist. Antinociceptie omvat zowel alfa2-autoreceptoren in het CZS als alfa2-heteroceptoren in de dorsale hoorn van het ruggenmerg. Wanneer deze heteroceptoren worden geactiveerd, zorgen Go-eiwitten voor een vermindering van de calciuminvloed, wat leidt tot een verminderde afgifte van neurotransmitters en/of neuropeptiden (zoals glutamaat, vasoactive intestinal peptide, calcitonine-gengerelateerde peptide, substance P en neurotensine). Daarnaast worden alpha2-heteroceptoren postsynaptisch geplaatst op wide-dynamic range projectie neuronen gericht door primaire afferente vezels in de dorsale hoorn. De ligandbinding bij deze receptoren veroorzaakt neuronale hyperpolarisatie door GI eiwit-gekoppelde kaliumkanalen en resulteert in postsynaptisch gemedieerde spinale analgesie door gedempte oplopende nociceptieve transmissie. Er zijn ook aanwijzingen dat supraspinale alfa2-agonistbinding indirect kan bijdragen aan spinaal gemedieerde alfa2-adrenoceptorgemedieerde antinociceptie (Pertovaara et al., 1991).

alfa2-agonisten zijn geen verdovingsmiddelen (hoewel er in dit opzicht soortverschillen kunnen zijn), noch zijn het kalmerende middelen in de strikte zin van het woord. Als enige sedatieve/analgetische middelen hebben alfa2-agonisten bij elke dosis een beperkte bruikbaarheid; de effecten zijn dosisafhankelijk, zodat toediening van hoge doses de sedatie verlengt zonder de analgesie te verhogen. Zij worden algemeen gebruikt alleen als kalmerende / pijnstillende agenten, gecombineerd met andere verdovingsmiddelenagenten, of beheerd als constante tariefinfusies bij zeer lage dosering voor Anxiolyse/analgesie. De meest gebruikte alfa2-agonisten, xylazine, detomidine, medetomidine en romifidine, zijn het meest effectief in combinatie met opioïden of dissociatieve anesthetica (zie Verdovingscombinaties, rubriek VIII.B) (Booth, 1988b; Kastner, 2006; Lamont and Tranquilli, 2002).

Er wordt een duidelijke variatie in gevoeligheid waargenomen tussen soorten. Runderen zijn 10 keer gevoeliger voor xylazine dan paarden of honden, maar even gevoelig voor medetomidine als honden, en even of minder gevoelig voor detomidine als paarden; varkens zijn zeer resistent tegen alle alpha2-agonisten (England and Clarke, 1996; Hall et al., 2001). Variatie in specificiteit voor alfa2-en alfa 1-receptoren kan enkele van de waargenomen klinische verschillen verklaren. Xylazine heeft een alfa2/alpha 1 receptor-binding ratio van 160; ter vergelijking: de verhouding voor medetomidine, detomidine en clonidine is respectievelijk 1.620, 260 en 220 (Virtanen, 1989). De alfa2-agonist clonidine, voornamelijk gebruikt als antihyperten-sive in de menselijke medische praktijk, is uitgebreid bestudeerd bij dieren.

absorptiesnelheid is vergelijkbaar voor alle klinisch gebruikte alfa2-agonisten. Bij equipotente doses bestaan verschillen tussen individuele middelen voornamelijk in werkingsduur, sedatieve en analgetische eigenschappen en in de omvang en betekenis van bijwerkingen. Vaak voorkomende cardiovasculaire bijwerkingen zijn dosisafhankelijke bradycardie (MacDonald en Virtanen, 1992; Ruskoaho en Leppäluoto, 1989; Venugopalan et al., 1994). Het mechanisme omvat centrale, sympathische effecten bij lagere doses en perifere vagale effecten bij hogere doses (MacDonald en Virtanen, 1992). Tweedegraads atrioventriculair blok is waargenomen bij honden (Vainio, 1989). Er is typisch een voorbijgaande stijging van de bloeddruk na toediening van medetomidine, toegeschreven aan perifere alfa2-Effecten, en een daaropvolgende daling die waarschijnlijk centraal gemedieerd is. Dit patroon is waargenomen bij honden, onder chloralose verdoofde katten, onder pentobarbital verdoofde ratten, en bewuste spontaan hypertensieve (SHR) ratten (Savola, 1989; Vainio, 1990; Venugopalan et al., 1994). Anderen hebben onveranderde bloeddruk gemeld bij cynomolgusapen bij sedatieve doses (Mann et al., 1991) en in SHR rats (ruskoaho en Leppäluoto, 1989). Het cardiale output is verminderd als gevolg van een verhoogde systemische vasculaire weerstand en een verlaagde hartslag; dit kan gunstig zijn in de aanwezigheid van hypertrofische cardiomyopathie en obstructie van de linker ventriculaire outflow tractus (Lamont et al., 2002). Respiratoire onderdrukking is variabel en gerelateerd aan adjuvante anesthetica (zie anesthetica combinaties, sectie VIII B). Hypoxemie wordt gemeld bij schapen, maar de incidentie is zeer variabel en hangt af van individuele of rasgerelateerde factoren (Kastner, 2006).

andere vaak voorkomende bijwerkingen zijn: verminderde afgifte van insuline, diurese en polyurie (Greene and Thurmon, 1988; Hsu et al., 1986); verminderde gastro-intestinale motiliteit mogelijk te wijten aan gelokaliseerde remming van acetylcholine release (Greene and Thurmon, 1988; Hsu, 1982); en trombasthenie (Haskins, 1992; Venn et al., 2001); remming van antidiuretisch hormoon, antagonisme van renale tubulaire werking en verhoogde glomerulaire filtratie resulterend in verhoogde urineproductie (Maze et al., 1997; Miller et al., 2001; Saleh et al., 2005); hypothermie (MacDonald and Virtanen, 1992; MacDonald et al., 1989; Vainio, 1989); braken, vooral bij katten, en incidentele spiertrekkingen (Vainio, 1989); onderdrukte maagsecretie bij ratten (Savola et al., 1989); hormonale veranderingen, met inbegrip van voorbijgaande veranderingen in GH, testosteron, prolactine, en follikelstimulerend hormoon niveaus.

Medetomidine, dexmedetomidine, and detomidine are all imidazole derivatives; inhibition of steroidogenesis by imidazoles is well-described (see Section II.E). In dogs, basal cortisol levels decrease and the cortisol response to ACTH is blunted 3 hours after dexmedetomidine administration (Maze et al., 1991). Medetomidine and detomidine inhibit aldosterone, corticosterone, and cortisol release in porcine adrenocortical cells; medetomidine, dexmedetomidine, and atipamezole inhibit mitochondrial cytochrome P450(11beta/18), unrelated to their alpha2-adrenoceptor actions (Jager et al., 1998). Aan de andere kant werd de bijniersteroidogenese niet beïnvloed bij paarden die werden verdoofd met detomidine (Raekallio et al., 1991), mensen verdoofd met dexmedetomidine (Venn et al., 2001), en fretten (Mustela putorius furo) verdoofd met medetomidine (Schoemaker et al., 2003).