kroppens største organ kan virke knapt mer enn cellulært innpakningspapir, men huden har roller som spenner fra å avverge mikroorganismer til å regulere kroppstemperaturen. Det har også en betydelig feil: alvorlig skadet hud kan helbrede, men det kan ikke regenerere. I stedet danner det arr. Disse merkene er ikke bare kosmetiske feil. Arrvev kan hemme en persons bevegelse, og fordi det mangler svettekjertler, forhindrer kroppen i å kjøle seg av. Selv om arr synes å være tykkere enn normal hud, er vevet faktisk svakere.

Arrdannelse synes å være en uunngåelig del av å være menneske. Men for tre tiår siden ble det klart at de yngste pasientene ikke arr. Da Michael Harrison, en pediatrisk kirurg ved University Of California, San Francisco, begynte å utføre de første operasjonene på foster, la han merke til noe nysgjerrig på babyene som overlevde. Innsnitt han hadde gjort i dem i livmoren syntes å gro uten arrdannelse.Harrison spurte Michael Longaker, en postdoktoral forsker i sitt laboratorium, for å undersøke fenomenet. Longaker var skeptisk. Fordi sjefen hans var den eneste legen som utførte fosteroperasjoner, sier Han, «Min første reaksjon var,» Gosh, det virker ikke som et stort helseproblem fordi du er den eneste som gjør sår.»Men Det tok ikke lang tid For Longaker å forstå de potensielle implikasjonene: ved å dechiffrere hva som driver dette i utero healing, kan Han oppdage måter å be om arrfri helbredelse utenfor livmoren. «Mitt motvillige ett år i laboratoriet ble fire,» Sier Longaker. «Jeg ble besatt av arrdannelse.»

Longaker, nå en plastikkirurg med fokus på regenerativ medisin ved Stanford University i California, har ennå ikke unraveled mysteriet helt. Det har heller ikke andre forskere. Selv om mange studier har gitt verdifull innsikt i hvordan arrdannelse oppstår, har de gitt få klinisk nyttige behandlinger. «Det har vært noen forbedringer,» sier Stephen Badylak, nestleder For McGowan Institute For Regenerative Medicine ved University Of Pittsburgh I Pennsylvania. Men det er fortsatt langt fra forventningene som ble reist av hype av arbeidet som begynte på 1980-tallet.likevel er mange forskere forsiktig optimistiske for at en bedre forståelse av mekanismene som fører til arrdannelse, vil bane vei for innovative strategier for å redusere dannelsen av arrvev. I September godkjente Us Food And Drug Administration den første behandlingen for å involvere en spray-on-hud, og mange andre hudhelende produkter er i kliniske studier. Feltet for hudregenerering beveger seg i en annen retning, Sier Badylak. I stedet for å vokse hud I Petriskåler i laboratoriet, og deretter transplantere det på mennesker, bruker forskere kroppen som en bioreaktor og oppfordrer huden til å gjøre hva den gjorde under fosterutvikling — regenerere. De ønsker å finne ut mer om hvordan arrdannelse oppstår, samt hvordan det kan stoppes.

Evolusjonær fordel

Kutt huden og det vil bløde. Og så vil det gro. I utgangspunktet dannes en blodpropp for å stanse blodstrømmen, noe som starter en massiv inflammatorisk respons. Immunceller oversvømmer regionen for å fjerne bakterier og rusk, mens celler som kalles keratinocytter i hudens ytre lag deler seg raskt i et løp for å lukke såret og forhindre infeksjon. Deretter begynner såret å fylle. Spindelformede celler kjent som fibroblaster migrere til det skadede området og churn ut kollagen og andre proteiner som gir vev med struktur. Innen tre uker etter skaden har såret helbredet.

men slik rask helbredelse har en stor ulempe. Disse raske reparasjonene resulterer ofte i arr, spesielt når såret er dypt. I sunn hud danner kollagenfibre et gitter. Men under sårheling legger fibroblaster kollagenfibre parallelt med hverandre, noe som skaper vev som er stivt og svakt. Det er fordi evolusjonen har valgt hastighet over perfeksjon: før oppdagelsen av antibiotika ville langsom helbredelse trolig ha betydd å skaffe seg en infeksjon eller oppleve langvarig blødning. «Det er virkelig et spørsmål om overlevelse versus estetikk,» sier Jeff Biernaskie, en stamcellebiolog ved University Of Calgary I Alberta, Canada.

når slike reparasjoner på huden er små, utgjør de ikke mye av et problem. Men store arr kan være livsforandrende. Arrvev «har ikke strekningen og mobiliteten og bevegelsesområdet som normal hud gjør,» sier Angela Gibson, en brennkirurg som studerer sårheling ved University Of Wisconsin School Of Medicine and Public Health i Madison. Det kan være spesielt problematisk når arr dekker leddene. Tenk Deg, Gibson sier, ikke å kunne holde en gaffel eller å heve armene for å vaske håret.

men arrdannelse kan ikke være uunngåelig. Fetal hud begynner å arr bare sent i svangerskapet, noe som tyder på at menneskelig hud har minst noen regenerative evner. Alle forskere har å gjøre er å finne ut hvordan å låse dem.

Fantastiske fibroblaster

Fostersår er ikke de eneste sårene som er resistente mot arrdannelse. Thomas Leung, en hudlege Ved Perelman School Of Medicine ved University Of Pennsylvania I Philadelphia, la merke til at eldre mennesker ofte utvikler tynnere arr enn yngre voksne. For å forstå hvorfor, Vendte Leung seg til mus. Han og hans kolleger sammenlignet sårheling hos unge og gamle mus ved å slå hull i gnagernes ører1. I en måned gamle dyr helbredet slike sår med et tykt arr og lukket aldri helt-ligner på øreringhull i mennesker, Sier Leung. I 18 måneder gamle mus, som omtrent tilsvarer 65 år gamle mennesker, tok helbredelsen lengre tid, men hullene lukket helt og med mindre arrdannelse. De samme observasjonene holdt for sår på musens rygg.

Leung og hans kolleger lurte på om en komponent av blodet av unge mus fremmer arrdannelse. For å teste ideen, sluttet de sammen gamle og unge mus, og ga dem et felles sirkulasjonssystem gjennom en kirurgisk teknikk kalt parabiosis. Teamet fant at eksponering for blod fra unge dyr forårsaket sår hos eldre mus til scar1. Ytterligere eksperimenter avslørte den sannsynlige skyldige: Cxcl12, et gen som koder for et protein kalt stromal celle-avledet faktor 1 (SDF1). Da laget slo UT SDF1, helbredet selv sår hos unge dyr med minimal arrdannelse. Denne oppdagelsen antyder en rute mot arrfri sårheling hos mennesker: undertrykker aktiviteten TIL CXCL12.faktisk er det allerede et stoff på markedet som forstyrrer SDF1-banen-plerixafor. Legemidlet brukes til å mobilisere stamceller fra benmarg hos personer med visse typer kreft. Leung og hans kolleger håper å teste om plerixafor kan minimere gjentakelsen av keloider-tykke, hevede arr som har en tendens til å fortsette å vokse — i en klinisk studie. Teamet ser også på hvordan SDF1 fremmer første arrdannelse.

Arrdannelse er en kompleks prosess, OG SDF1 er bare en del av historien. Fibroblaster er en annen fremtredende spiller. Disse cellene har lenge vært skylden for arrvev. «Vi har hatt denne antakelsen om at fibroblaster er alle de samme,» Sier Biernaskie. Men forskning de siste fem årene har vist at fibroblaster utgjør en mangfoldig gruppe celler, og at noen synes å ha en større rolle i arrdannelse enn andre.

I 2015 gjennomførte Longaker Og hans kolleger en oversikt over fibroblastene på huden på musens rygg2. Da de opprettet et sår på ryggen, fant de at bare en av to linjer av fibroblast-uttrykkende homeobox protein gravert-1 – var ansvarlig for dannelsen av de fleste arrvev. Og når teamet deaktivert disse cellene i mus, sår leges saktere, men også dannet mindre arrvev, ligner på hva som skjedde i mus som mangler SDF1. Longaker mener at hvis han og andre forskere kan finne en måte å identifisere og blokkere de samme fibroblaster hos mennesker, kan det være mulig å spørre sårheling for å følge en mer regenerativ vei. «Jeg ville bli skuffet hvis vi ikke gjør noe slikt hos mennesker i de neste fem til syv årene,» sier han.

Selv om noen fibroblaster er klare drivere for arrdannelse, tyder annen forskning på at fibroblaster også bidrar til regenerativ helbredelse. Om et tiår siden, george Cotsarelis, en hudlege Ved Perelman School Of Medicine, og hans kolleger prøvde å utvikle en musemodell for å forstå rollen som stamceller i hårsekkene. Forskere hadde lenge trodd at når en voksen hårfollikkel går tapt, er den borte for alltid. Men da laget la merke til noe rart: da de gjorde et stort sår på baksiden av en genetisk normal mus, regrew håret i midten av wound3.enda mer merkelig, huden rundt hårsekkene syntes å være normal — og et lag av fett dannet under-noe som vanligvis ikke forekommer under arrvev. I 2017 viste et team ledet Av Cotsarelis hos mus at nye hårsekk utskiller vekstfaktorer kalt benmorfogenetiske proteiner (Bmp) som kan forvandle fibroblaster til fettceller4. «Den virkelig kule delen, Sier Costarelis, er at «når du får en hårsekk, normaliserer den slags huden».

Menneskelige fibroblaster synes også å kunne gjøre spranget fra fibroblast til fett. Når teamet tok slike celler fra et keloid arr og utsatt DEM for EN BMP, eller plassert dem i nærheten AV EN bmp-sekreterende hårsekk, ble de også til fettceller. Disse funnene tyder på at det kan være mulig å prod skadet hud mot regenerering i stedet for arrdannelse. Men å oversette arbeidet til en behandlingsprotokoll gir betydelige vanskeligheter, Sier Cotsarelis. Hudregenerering vil kreve at de riktige signalene leveres til rett tid og i riktig dose. For eksempel, » når hårsekkene dannes, bestemmes avstanden av gradienter av vekstfaktorer,» sier han. Endre disse gradienter, enda litt, kan endre follicle mønster eller funksjon. «Presisjon er virkelig nødvendig,» sier han.

en mer perfekt modell

musene der mest forskning på sårheling utføres, er forskjellig fra mennesker på viktige måter. Deres hud er løs, mens den av mennesker er stram. Videre helbreder musesår ved sammentrekning: slike sår trekker sammen i stedet for å fylle ut. «Jeg vet ikke hvordan du kan begynne å tro at du kan teste noe der og deretter oversette det til mennesker,» Sier Gibson. På jakt etter en bedre modell, Reiste Ashley Seifert, en utviklings-og regenerativ biolog ved University Of Kentucky I Lexington, I 2009 Til Kenya og begynte å studere Afrikanske spiny mus — Acomys kempi og Acomys percivali) – arter med en unik forsvarsmekanisme. Fordi deres hud tårer lett, kan disse musene unnslippe rovdyrens kjever. Seifert forventet å finne at slike mus hadde hurtige sårreparasjonsprosesser eller måter å forhindre infeksjon på. Men det han og hans kolleger fant var mye mer spennende: spiny mus sår helbrede relativt arrfri5.den spiny musen er en av bare noen få pattedyrsmodeller for hudregenerering. Men slike mus gir et komparativt rammeverk. Seifert kan slå et hull i øret av en spiny mus, som regenererer, og en annen i øret av en vanlig lab mus, som ikke gjør det, og deretter vurdere hvordan helbredelsesprosessen er forskjellig. Hans team begynner nå å definere disse forskjellene.

Noen synes å involvere immunsystemet. Forskere har en tendens til å se betennelse som et hinder for regenerativ helbredelse. Følgelig kan forskjellen mellom arrdannelse hos voksne og fosteret være at voksne monterer en sterk inflammatorisk respons etter skade mens et foster ikke gjør det. Men en sammenheng mellom betennelse og regenerering har vært vanskelig å etablere. Arbeidet med å forhindre arrdannelse ved å undertrykke betennelse har ikke panned ut, Sier Seifert. Og han og hans kolleger har funnet, i hvert fall i spiny mus, at betennelse ikke utelukker regenerativ helbredelse. I naturen monterer disse musene en sterk inflammatorisk respons, men klarer fortsatt å regenerere huden.

«vi vet at for mye betennelse er dårlig. Og vi vet at ingen betennelse ikke er nyttig heller, » Sier Seifert. I 2017 viste han og hans kolleger at makrofager, immunceller som er en viktig orkestrator for betennelse som vanligvis er forbundet med arrdannelse, også kreves for regenerativ helbredelse i spiny mice6. Nå prøver teamet å bestemme hvilke faktorer som kan tippe makrofager og andre immunceller bort fra arrdannelsesveier og mot regenerering.Et mye større pattedyr — reinsdyr (Rangifer tarandus) – gir også innsikt i hudens regenerative potensial. Både mannlige og kvinnelige dyr spire nye gevir hvert år. Den dunete fløyelen som dekker hornene når de vokser, er bemerkelsesverdig lik menneskelig hud-tykk med blodkar, hårsekk og talgkirtler. Men det er forskjellig på en viktig måte. «Hvis vi sår fløyelen, regenererer den perfekt,» Sier Biernaskie. «Det er virkelig en vakker og kraftig modell for hudheling.»

at kapasiteten for regenerering synes å være iboende til fløyel. Biernaskie og hans kolleger sammenligner nå endringer i genuttrykk under sårheling i to anatomiske områder av reinskinn på ryggen, som ikke regenererer, og antler fløyel, som gjør det. De håper at sammenligningen vil hjelpe dem til å bedre forstå signalene som ber fløyel å regenerere, og kanskje føre dem til behandlinger som fremmer regenerering og hindre arrdannelse. «Vi kunne begynne å utvikle cocktailer av narkotika der Vi kunne etterligne disse signalene,» Sier Biernaskie.

Benk til seng

hudregenerering er fortsatt et fjernt mål, men flere selskaper jobber for å bringe sårhelende terapier til markedet. Spray-on skin system godkjent av Food And Drug Administration tidligere i år, og markedsført Som ReCell av bioteknologiselskapet avita Medical i Valencia, California, er et eksempel på en tidlig suksess.for å forberede behandlingen fjerner kirurger et stykke hud på størrelse med et frimerke fra pasienten og slukker det med et enzym som frigjør hudens komponentceller: fibroblaster, keratinocytter og pigmentproducerende melanocytter. Disse cellene lastes deretter inn i en dyset sprøyte og sprøytes på pasientens sår. Personer med brannskader som krever hud grafts vanligvis får biter av hud som er høstet fra upåvirket deler av kroppen. Kirurger tar bare de øverste lagene av huden for å lage disse grafts, som er kjent som split-tykkelse grafts. En klinisk studie viste at hos personer med annengrads forbrenninger, som påvirker både hudens epidermale og dermale lag, Fungerer ReCell-terapien så vel som konvensjonelle transplantater, men krever mye mindre donorskinn7. Selv om split-tykkelse grafts kan kuttes i et nett som dekker et område omtrent tre ganger deres størrelse, ReCell kan behandle hud sår som er 80 ganger større enn donor stykke hud. ReCell kan også kombineres med meshed grafts å behandle dypere brannskader.Gibson tester en alternativ behandling for brannskader, en hud erstatning kalt StrataGraft. Det består av to lag kollagen: et bunnlag som er sådd med humane fibroblaster og et topplag som er sådd med celler som gir opphav til keratinocytter. Terapien stammer fra University Of Wisconsin, men blir nå utviklet av Mallinckrodt Pharmaceuticals I Staines-upon-Thames, STORBRITANNIA. En av De første kliniske studiene Av StrataGraft, publisert i 2011, viste at Det ikke induserte en akutt immunresponse8, og erstatningen blir nå testet i en fase III-studie.

Slike terapier kan være en velsignelse for personer med brannskader. Andre selskaper jobber med behandlinger for vanskelige å helbrede sår, for eksempel sår hos personer med diabetes eller bedsores. «Markedsstørrelsen er bare gigantisk,» Sier Badylak. Men hovedmålet med disse behandlingene er å fremme bedre helbredelse, i stedet for å få huden til å regenerere. Å oppnå det neste trinnet-arrfri helbredelse-er «en høy ordre å fylle», Sier Gibson. Hun er imidlertid optimistisk på at hvis klinikere som behandler hudsår samarbeider tett med forskere som jobber for å forstå arrdannelse, kan problemet løses. «Det er da vitenskapen vil gå videre,» sier hun.