Interpatient Farmakokinetisk Variabilitet

ved å beskrive et legemiddels farmakokinetikk er det viktig å vurdere omfanget av interpatientvariabilitet, ofte representert som variasjonskoeffisienten (forholdet mellom standardavvik og gjennomsnittet). Kreftpasienter kan ha signifikant nedsatt lever-eller nyrefunksjon, samt andre abnormiteter som fører til endringer i farmakokinetiske parametere (Tabell 46-3). Identifisering av genetiske forskjeller i legemiddelmetabolisme kan være spesielt fruktbart for å forstå farmakokinetisk variabilitet.124 slik farmakogenetisk variasjon er vist å være viktig for å forklare variabiliteten observert etter administrering av 6-merkaptopurin,125, 126 5-FU,amonafid, 127-129 og irinotekan.130-133

Tabell 46-3

Potensielle Kilder Til Farmakokinetisk Interpasientvariabilitet hos Kreftpasienter.

studier av interpatient farmakokinetisk variabilitet er potensielt av stor betydning for optimalisering av antineoplastisk terapi. Variasjon i gastrointestinal absorpsjon vurderes generelt ikke ved bruk av oralt administrerte antineoplastiske midler, selv om legemidler som cyklofosfamid, klorambucil, melfalan og etoposid vanligvis administreres oralt for en rekke maligniteter.2 prosentandelen av et absorbert legemiddel refereres til som dets biotilgjengelighet, det vil si forholdet mellom plasma AUC etter oral administrering og plasma AUC etter intravenøs administrering av samme dose. Biotilgjengelighet kan påvirkes av legemiddelmetabolisme i mage-tarmkanalen eller leveren, samt ved absorpsjon. (6s) isomeren av leukovorin har for eksempel begrenset biotilgjengelighet på grunn av den raske omdannelsen til 5-metyltetrahydrofolat før den når systemisk sirkulasjon.134 derimot er biotilgjengeligheten av (6R) leukovorin hovedsakelig begrenset av absorpsjon. Biotilgjengeligheten er ofte svært variabel og uforutsigbar,25,135-138 og kan fremheves ved samtidig administrering av andre kjemoterapeutiske midler, spesielt de som gir toksisitet for gastrointestinal mucosa.120

Variabilitet i legemiddelfordeling kan tilskrives endringer i kroppsstørrelse eller forholdet mellom fett og total masse.139 i sistnevnte tilfelle kan det være endret fordeling av lipofile stoffer, som inkluderer de fleste av de naturlige produktene anticancer medisiner og deres analoger. Det best beskrevne eksemplet på unormal legemiddelfordeling er forsinket clearance av metotreksat på grunn av akkumulering og langsom frigjøring av legemidlet fra ascites eller pleural effusjoner.140 terminal eliminasjonshalveringstid for doksorubicin, cyklofosfamid og ifosfamid forlenges hos overvektige pasienter.141,142 i tilfelle av doksorubicin og cyklofosfamid synes dette å skyldes en reduksjon i clearance, mens i tilfelle ifosfamid er det relatert til et økt distribusjonsvolum av legemidlet.141

Mange pasienter med avansert kreft har unormale leverfunksjonstester eller kjente masselesjoner i leveren, ofte i forbindelse med betydelig underernæring. Gitt at mange antineoplastiske midler metaboliseres eller utskilles av leveren, blir erkjennelsen endret eliminering av leveren viktig i optimalisering av kjemoterapi dosering. Dessverre er endret hepatisk eliminering eller metabolisme av legemidler ikke lett forutsigbar. Det er klart at pasienter med alvorlig hyperbilirubinemi på grunn av parenkymal erstatning eller obstruksjon sannsynligvis har endret eliminasjon.143 det er imidlertid ikke ofte anerkjent at mange pasienter med normale serumbilirubinnivåer kan ha lav legemiddelclearance som resulterer i høy AUC og tilsvarende toksisitet. En reduksjon i serumalbumin (hos pasienter med normale serumbilirubinkonsentrasjoner) har vært assosiert med en reduksjon i hepatisk eliminasjon av antipyrin, et vanlig brukt markørmedikament, og av vinblastin og trimetrexat.144-147 dermed pasienter med et serumalbumin mindre enn 2.5 g / dL kan ha økt risiko for toksisitet og er potensielle kandidater for dosereduksjon av legemidler som krever levermetabolisme eller utskillelse. For tiden er det få faste retningslinjer som er nyttige for nøyaktig dosering av antineoplast i forbindelse med åpenbar leversykdom.148-150

derimot korrelerer endringer i nyrefunksjon generelt med renal clearance av legemidler, siden renal clearance av legemidler har en tendens til å korrelere med kreatininclearance. Dette har vært godt etablert for karboplatin, der det er et fast forhold mellom nyrefunksjon og karboplatinclearance. Dette forholdet kan brukes prospektivt for å modifisere karboplatindosen og unngå overdreven toksisitet.151-153 i tillegg foreslo en nylig studie at dosereduksjon av topotekan er nødvendig hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon.154

Abnormaliteter av proteinbinding er vanlige, men har sjelden innvirkning på klinisk utfall. Mange anticancer medisiner, Som Vinca alkaloider og etoposid, er svært proteinbundne.143 155 156 Endringer i proteinbinding kan påvirke clearance av legemidler.157 det viktigste er at unormal proteinbinding må vurderes ved tolkning av målte totale plasmakonsentrasjoner av legemidler, siden en reduksjon i proteinbindingen vil resultere i en relativ økning i det farmakologisk aktive frie legemidlet.143,158