Akutt hoste forårsaket av en viral øvre luftveisinfeksjon (URI) og andre etiologier er en vanlig diagnose laget av helsepersonell. Det finnes en rekke over-the-counter (OTC) og reseptbelagte medisiner av morphinan opiatklassen som bidrar til å lindre dette problemet. Et ikke-narkotisk alternativ gir noen fordeler, både på grunn av den rapporterte ineffektiviteten av opioider for å behandle akutt hoste ved lavere doser, uønskede bivirkninger ved effektive doser (1-4) og på grunn av nasjonens narkotikaepidemi (5). Spesielt forskrivere har blitt stadig mer forsiktige med sentralvirkende opioidbasert hostemedisin på grunn av misbruk og avledning, selv om de typiske antitussive opiater generelt ikke er de som har den mest signifikante graden av nåværende misbruk i vårt samfunn. For tiden er benzonatat det eneste tilgjengelige reseptbelagte ikke-narkotiske antitussive, og hastigheten der den dispenseres, øker raskt (6, 7). Selv om dette stoffet ser ut til å være et ønskelig alternativ for de tidligere beskrevne årsakene, er det viktig å forstå farmakokinetikken, potensialet for toksisitet og analytisk detekterbarhet i en rettsmedisinsk setting for å bestemme dens innvirkning på folkehelsen og sikkerheten.Benzonatat (Tessalon® Perles) ble godkjent i 1958 som et perifert virkende antitussivt middel for sin evne til å hemme hoste før virkningsmekanismen ble fullstendig forstått. I tillegg er det gjennomført svært få studier siden utviklingen (3). Benzonatat er for tiden tilgjengelig i 100 eller 200 mg kapsler, med en maksimal oppført daglig dose på 600 mg / dag, og er ikke godkjent for barn under 10 år (8, 9). FDA – produktmerking rapporterer at benzonatat har en molekylvekt på 603,7 g / mol med en sidekjede på ni etoksyenheter. I virkeligheten er molekylvekten og etoksytallet bedre beskrevet som gjennomsnitt. Farmasøytiske preparater er en heterogen blanding av polyetoksyanalogforbindelser hvor n i gjennomsnitt 8-9 med et område så stort som 3-17 (7, 10). I 2010 fikk benzonatat oppmerksomhet da det ble tildelt en black-box advarsel fordi kapslene ligner godteri, noe som kan være ønskelig for små barn (11-14). Når kapselen er brutt åpen, enten ved å suge eller tygge, og det flytende stoffet slippes ut i munnhulen, antas en enkelt tablett å være nok til å forårsake død hos et barn (11). McLawhorn et al. beskrive dødsfall i 20 av de 31 overdosetilfellene som er rapportert TIL FDA Adverse Event Reporting System (AERS), og gjenkjenne en rask symptomdebut (innen 1 time) og en relativt lav sikkerhetsmargin (6).

som et hosteundertrykkende middel er benzonatat unikt ved at det er strukturelt relatert til lokalbedøvelse (LAs) prokain og tetrakain (6, 7). Interessant, disse ester-Type LAs har generelt falt ut av favør, både i dental og anestesiologi felt, for amid-Type LAs som lidokain og bupivacaine (15, 16). Denne bryteren har delvis blitt tilskrevet allergier forbundet med deres spesielle metabolitter. Uvanlige reaksjoner på p-aminobenzoesyre (paba)-avledet esterbasert LAs har vært forbundet med disse underliggende allergiene, men forekomsten av ekte ige-medierte reaksjoner er ukjent og antas å være sjelden (15-18). Ikke-allergiske reaksjoner varierer fra psykomotoriske reaksjoner på overfølsomhetsreaksjoner til andre bivirkninger, inkludert doserelatert toksisitet. Symptomatisk er skillet rent argumenterende, siden noen av de livstruende symptomene på en type 1 allergisk reaksjon versus bedøvelsestoksisitet er de samme, som bronkospasme, hypotensjon og kardiovaskulær kollaps (16).

LAs vil virke på bronkial glatt muskulatur ved ikke-overdose konsentrasjoner og kan påvirke respiratorisk funksjon ved nær overdose konsentrasjoner (19). Som andre LAs er benzonatat en potent spenningsstyrt natriumkanalinhibitor, men andre ukjente mekanismer kan være på jobb (7, 10, 20). Som et oralt antitussivt middel virker det ved å bedøve lungestrekningsreseptorene med en 15-20 min virkningstid i en varighet på 3-8 h (7, 8, 21, 22). Bivirkninger av benzonatat inkluderer kvalme, svimmelhet, hodepine, sedasjon, søvnighet og i noen tilfeller nummenhet i tungen. Noen av disse systemiske symptomene er analoge med de pre-konvulsive effektene av systemisk lokalbedøvelsestoksisitet som eskalerer til synsforstyrrelser, muskelrykninger og skjelvinger (16, 19, 23). Med ytterligere økning over en terapeutisk konsentrasjon kan krampefasen begynne med en generalisert tonisk-klonisk episode som kan forringes til CNS-depresjon som resulterer i respirasjonsstans; i tillegg har Disse LAs doserelaterte negative kardiovaskulære effekter, inkludert ledningsendringer, hypotensjon og hjertestans (19). Relaterte symptomer kan også oppstå på grunn av utilsiktet lokalbedøvende effekt i spiserøret. Når en terapeutisk dose, administrert som en enkelt kapsel, tygges eller knuses, er det potensial for bronkospasme, laryngospasme, anfall og kardiovaskulær kollaps som etterligner systemisk toksisitet sett ved høye doser (6, 15, 19, 20).

en smal sikkerhetsmargin for benzonatat er vist ved overdosering(13, 20, 22, 24). I flere av de publiserte overinntakstilfellene, så vel som de som ble observert på vårt kontor, var bare en liten håndfull piller nok til å forårsake anfall, hjertehendelse og død. Interessant nok leder produktinnsatsen en til ikke å doble opp en ubesvart dose benzonatat og bare ta maksimalt 200 mg om gangen. Bloddata er ikke entydige eller utilgjengelige i de fleste dødsfall (6, 10), men dødsfall er rapportert med blodkonsentrasjoner på 5 og 35 mg/L (9, 22). Hvis støttebehandling gis raskt, kan intravenøs lipidemulsjon (ILE) være vellykket i å løse noen benzonatatoksisitetstilfeller (13, 20, 23, 25).Benzonatat er analytisk problematisk og vil bli undervurdert i rettsmedisinske laboratorierapporter på grunn av den kjemiske og farmakologiske sammensetningen av dette reseptbelagte produktet. Detaljer oppnådd gjennom undersøkelse av medisinsk sensor bidro til å støtte muligheten for benzonatatoverinntak i noen av våre interne tilfeller. Benzonatat hydrolyseres raskt av plasma butyrylkolinesterase (BChE) til hovedmetabolitten 4 – (butylamino)benzosyre (BABA) sammen med de tilsvarende polyetylenglykolmonometyletere (Figur 1) (7, 9, 21). N = 9 identifisert av nist-massespektraldatabasen som 2-etoksy]etoksy]etoksy]etoksy]etoksy]etoksy] etoksy] etoksy] etoksy] etoksy] etanol) og BABA (identifisert ved sammenligning med EN USP-standard) kan påvises i vår sure/nøytrale skjerm beskrevet i tidligere publikasjoner (26) og en ftalat topp av ukjent opprinnelse vises i vår grunnleggende legemiddelutvinning (27). Når det metabolske toppmønsteret ble gjenkjennelig, Ble North Carolina-Kontoret Til Chief Medical Examiner (Nc OCME) oppdaget tre benzonatatrelaterte tilfeller i løpet av det siste året og totalt seks potensielle tilfeller siden 2012. Det er mulig at tidligere benzonatatrelaterte tilfeller ikke ble identifisert basert på vår tidligere mangel på kunnskap.

parent benzonatat ble bare påvist via screening i ett av overdosetilfellene på vårt kontor. Det virket som en sen eluerende forbindelse etter trazodon i basisskjermen og ble kvantitert av et referanselaboratorium ved hjelp av tradisjonell HPLC-metodikk. I dette tilfellet manglet 20 piller fra et resept som ikke tilhørte den avdøde. Mangelen på detekterbar modersubstans i andre decedenter støtter rask hydrolyse, et felles trekk ved esterbasert LAs. Referanselaboratoriet oppdaget ikke benzonatat i en selvmordsoverdose med et notat og flere tomme flasker med medisiner funnet på scenen, inkludert benzonatat, ved hjelp av deres tradisjonelle metodikk; den gjenværende toksikologien støttet imidlertid ikke en dødsårsak av andre stoffer. BABA og tilhørende polyetoksymetabolitter er identifisert i blodprøvene fra denne avdøde samt i flere andre interne tilfeller der overinntak av benzonatat mistenkes. Også kvalitativ identifikasjon av benzonatat er oppnådd i noen tilfeller ved BRUK AV LC / MS / MS som følge av økt følsomhet i forhold til tradisjonell metodikk.In-house analyse av benzonatat kapsler hentet fra to forskjellige produsenter (Ascend Laboratories Og Zydus Pharmaceuticals) indikerer at gjennomsnittlig overflod av 7-9 gjentatte enheter er generelt forventet, men er ikke ensartet mellom produsenter, ligner rapporter i litteraturen (7, 10, 20). Referansestandarden for benzonatat, tilgjengelig FRA USP, er en blanding av n-etoksyanalogforbindelser med en gjennomsnittlig molekylvekt på 612,23 g/mol (28). Å fokusere utelukkende på n = 9-forbindelsen er kanskje ikke effektivt for å bestemme en nøyaktig konsentrasjon, og heller ikke vil bare 9-etoksykomponenten være den eneste bidragsyteren til mengden AV BABA-metabolitten. Evans et al. har vist AT baba-metabolitten ikke er i stand til å blokkere spenningsstyrte natriumstrømmer ved 100 µ, og andre mekanismer kan være i arbeid; denne metabolitten vil imidlertid være den beste kandidaten for påvisning av benzonatateksponering (7, 21). Ytterligere studier av hemming av natriumkanalstrømmer ved bruk av høyere konsentrasjoner AV BABA kan være nødvendig, samt en bedre forståelse av effekten av ytterligere metabolitter. Studier på mennesker som sammenligner terapeutiske konsentrasjoner versus konsentrasjonene sett i postmortem casework er nødvendig for å trygt løse tilfeller der historie og scene bevis ikke kan støtte overinntak av benzonatat. Den pseudocholinesterase mangelfulle delen av befolkningen kan være utsatt for økt sensitivitet av denne hostemedisinen (16) på grunn av redusert evne til å hydrolysere modersubstansen og dermed potensiell forlengelse av økt benzonatataktivitet. Også problematisk vil være tilfeller der en enkelt knust eller ødelagt benzonatatkapsel kan ha forårsaket laryngospasme eller en lignende overfølsomhetsreaksjon i munnhulen.Arbeidet Med å validere en kvantitativ LC / MS / MS-metode for benzonatat OG DETS hovedmetabolitt BABA pågår i vårt laboratorium. Innledende interne studier støtter litteratur påstander om at stabilitet kan være problematisk med dette stoffet (som med kokain i fullblod). Enda mer utfordrende er den raske metabolismen av serien av n-etoksyforelderforbindelser uten en egnet ren standard tilgjengelig for kvantifisering av hver spesifikk molekylvekt. På grunn av forskjeller i produksjonen av benzonatat og metabolske evner hos brukerne, samt rettsmedisinske laboratories nåværende manglende evne til å kvantifisere denne forbindelsen, er målet med dette brevet å bringe bevissthet til det toksikologiske samfunnet som i økende grad kan støte på dette reseptbelagte produktet i rutinemessig saksbehandling. Kanskje årsaken til sparsomme litteraturdata for overinntak av benzonatat (29) er manglende evne til å oppdage benzonatat og gjenkjenne metabolittene. Anbefalingen i Medisinsk Brevvarsling indikerer at opioidholdige antitussiva kan være et tryggere valg (12). Basert på den smale sikkerhetsmarginen, mangelen på pålitelige menneskelige studier og de ubestemte tilfellene i North Carolina som venter på kvantifisering, kan det være en logisk vurdering.

,

(

)

.

,

,

–

.

,

(

)

.

,

,

–

.

div>,

,

,

(

)

.

,

,

–

.

,

,

,

(

)

.

,

,

–

.

,

,

,

,

,

,

(

)

.

,

,

,

,

,

,

,

,

(

)

.

,

,

–

.

,

,

div>,

(

)

.

,

,

–

.