Aldring

effektene av kaloribegrensning på å forlenge livet og forsinke utbruddet av aldersassosierte sykdommer hos en rekke arter, inkludert rotter, mus, fisk, fluer, ormer og gjær, har blitt demonstrert8. Likevel forblir molekylene og cellesignalene som ligger til grunn for disse effektene, unnvikende. Intensiv innsats har vist at et ketogent diett bidrar til en lengre levetid, som ligner på kaloribegrensning13. Sirkulerende β-HB er den mest signifikant økte metabolitten under kalorirestriksjon og ketogene dietter, og fremhever β-HB som en antiaging metabolitt11.

β-hb-tilskudd utvider faktisk levetiden Til C. elegans med 20% gjennom daf-16/FOXO og SKN-1/Nrf-veiene og reguleringen av aldring og lang levetid 14. Hos pattedyr reduseres den senescensassosierte sekretoriske fenotypen (SASP) og senescensen i vaskulære celler15. Videre utvidet det ketogene dietten signifikant median levetid for mus og resulterte i bevaring av den fysiske funksjonen av alderen mice13. Videre ble et syklisk ketogent diett rapportert å redusere midlife dødelighet og forbedre minneytelsen i alderen mice16.

alder omprogrammering og epigenetisk foryngelse bidrar til økt levetid og forbedret foryngelse av alder og aldersrelaterte kjennemerker17. Regenerative medisinstudier har dukket opp, og banet vei for nye terapeutiske inngrep for slike aldersrelaterte sykdommer. Selv om mange studier på ketogen diett og dets terapeutiske effekter i regenerativ medisin under aldring og spesielt for nevrodegenerative sykdommer fortsetter å bli publisert, har molekylmekanismen til ketonlegemer ennå ikke blitt utforsket grundig. Et ketogent diett viste en nevrobeskyttende effekt på sentralnervesystemet (CNS) via regenerering av nervesystemet 18. En ketogen diett også gjenopprettet oligodendrocyte integritet og økt cns myelination i en murine Pelizaeus-Merzbacher sykdom modell19. Videre forbedret eksogen β-HB stamcellehomeostase og tarmstamcellefunksjon gjennom aktivering Av Notch-signalering, som er en viktig signalakse for vevregenerering20. Derfor kan β-hb og ketogene dietter betraktes som viktige mediatorer med regenerativt potensial som også har kapasitet til å forsinke aldringsassosierte fenotyper.

Kreft

Aldring Er den viktigste risikofaktoren i utviklingen av kreft, som er en ledende årsak til menneskelig dødelighet21. Kreftceller har betydelige endringer i metabolisme, noe som resulterer i økte nivåer av mitokondriell-avledede reaktive oksygenarter (ROS), Som O2− OG H2O2. Kreftceller foretrekker å bytte til aerob glykolyse, kjent som warburg-effekten, for å kompensere for mitokondriell dysfunksjon indusert av økte ROS-nivåer22. Dermed gir senking av glukose tilgjengelighet til kreftceller et terapeutisk alternativ. En nylig studie tyder på at et ketogent diett forbedrer kreftcellens terapeutiske respons gjennom selektivt metabolsk oksidativt stress23. Andre dyrestudier støtter at et ketogent diett hemmer progresjonen av primærtumoren24 så vel som systemisk metastase25, 26. Kronisk inntak av et karbohydratrikt vestlig kosthold resulterer i høye nivåer av insulin og insulinlignende vekstfaktor (IGF-1), noe som fremmer tumorcelleproliferasjon27. Videre har kreftceller blitt rapportert å øke sin avhengighet av glukose i blodet som svar på etterspørselen etter rask cellevekst, og andre studier har antydet at glukose kan ha en direkte eller indirekte effekt på spredning av tumorceller. Karbohydratbegrensede ketogene dietter beriket i fett har gjentatte ganger blitt rapportert å undertrykke brystkreft28. I tillegg ble ketonlegemer brukt som drivstoffkilde rapportert å undertrykke kreftcelleproliferasjon. Spesielt pekte forskere på en høyere forekomst av brystkreft blant personer med diabetes og fedme, og bekrefter at et lavt karbohydrat diett kan begrense svulstvekst 29. Således, med tanke på virkningen av karbohydrater i å fremme brystkreft, har ketogen diett potensial til å kontrollere eller redusere risikoen for å utvikle brystkreft. Andre studier rapporterte også at et ketogent diett kan være spesielt nyttig ved behandling av hjernekreft30, 31, da pasienter med den vanligste og aggressive formen for hjernekreft, glioblastoma multiforme, viste signifikant forbedring etter vedtakelsen av et ketogent diett32. Selv om det ikke kan påvirke sykdomsprogresjonen betydelig i avanserte og terminale kreftformer, er et ketogent diett trygt og har potensial til å forbedre livskvaliteten hos kreftpasienter i kombinasjon med stråling eller andre verifiserte kreftbehandlinger33,34. Ovennevnte bevis tyder på at disse terapiene bør undersøkes nærmere for å utforske ketoner som potensielle adjuvante terapeutiske midler med minimal toksisitet.

Nevrologiske lidelser

som forventet levealder øker for befolkningen, lider mange flere eldre av nevrologiske lidelser, som epilepsi og demens35. Nylige funn har vist at epilepsipasienter har høyere risiko for demens, spesielt Alzheimers sykdom36. Overdreven hjerneaktivitet hos epilepsipasienter forårsaker anfall. Beslag medisiner er effektive bare for noen pasienter med epilepsi, mens andre ikke svare på medisiner eller oppleve bivirkninger. Ifølge mange rapporter resulterer et ketogent diett med høyt fett, lavt karbohydratinntak i betydelig forbedring hos uhelbredelige epileptiske barn. Ketogen diett som primærbehandling reduserte epileptiske anfall med mer enn halvparten og har dermed blitt brukt over hele verden for uhelbredelig pediatrisk epilepsi37, 38. Videre har andre rapporter dokumentert forbedringer i epilepsi samt andre nevrologiske sykdommer hos pasienter som følger et ketogent diett39, 40. Interessant nok ble ketoner rapportert å endre tarmmikrobiota for å forhindre anfall og spontane tonisk-kloniske anfall via modulering av hippocampal GABA / glutamatforhold 41.Alzheimers sykdom Er den vanligste aldersassosierte nevrodegenerative sykdommen og krever en effektiv terapeutisk strategi på grunn av den økende sosioøkonomiske byrden. Perifer aldring forårsaket av betennelse, immuncelleforskyvning, senescens og infeksjon fremmer ytterligere forekomsten og utviklingen Av Alzheimers sykdom42. Denne progressive sykdommen kjennetegnes av floker i hjernen og en akkumulering av β-amyloidplakk, som er kjente markører For Alzheimers sykdom og antas å svekke hukommelsen. Dyrestudier har vist at β-HB potensielt kan redusere amyloidplakk, og mekanismer for å øke nivåene av β-HB i blodet via et ketogent diett, tilskudd Med KEs eller MEDIUM-chain triglyseridolje (MCT) er derfor potensielt relevante for Alzheimers sykdomsbehandling. I tillegg har stigende ketonnivåer som følge av diettmanipulering Med KEs eller MCT-olje vist seg å forbedre Noen Alzheimers sykdomssymptomer43, 44,45, 46, 47.For å vurdere effekten av ketogen diett på motorytelse ble to transgene muselinjer, APP/PS1-mus (modell av amyloidavsetning) og Tg4510-mus (modell av tau-avsetning) brukt44. Modellmus matet med et ketogent diett i tre måneder viste betydelig bedre ytelse på rotarod atferdstesting enn de i kontrollgruppen uavhengig av genotype. Dataene viser at ketogene dietter kan spille en viktig rolle i å forbedre motorytelsen i musemodeller44.Parkinsons sykdom Er en neurodegenerativ lidelse preget av tap av nigrostriatale dopaminerge nevroner ledsaget av mitokondriell respiratorisk mangel48. Ketogene dietter blir utforsket som potensielle komplementære terapier for Parkinsons sykdom på grunn av deres beskyttende effekter på hjernen og nervesystemet, som beskrevet For Alzheimers sykdom og epilepsi. Ketogene dietter har vist seg å beskytte nevroner i substantia nigra mot 6-hydroksydopamin-nevrotoksisitet i rottemodeller48. 1-Metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) er et nevrotoksin som forårsaker dopaminerg neurodegenerasjon og mitokondriell mangel som minner om Parkinsons sykdom. I EN mptp-indusert Murin Parkinsons sykdomsmodell ble dopamin-neurodegenerasjonen forårsaket AV MPTP delvis beskyttet av en infusjon av ketonlegemer. Injeksjon av β-HB i mus ga delvis beskyttelse mot dopamin-neurodegenerasjon og motorisk mangel indusert AV MPTP49. Dermed er infusjon av ketonlegemer eller adopsjon av et ketogent diett beskyttet mot nerveskade og forbedret motorfunksjon i Parkinsons dyremodeller48, 49, noe som tyder på videre utforskning av potensialet for slike behandlinger for Parkinsons sykdomspasienter.

Kardiovaskulær sykdom

Fedme er forbundet med kardiovaskulær sykdom og fører til metabolske komplikasjoner, som insulinresistans50. Ketogene dietter har blitt rapportert å redusere vekten mer effektivt enn ren kaloribegrensning eller et fettfattig diett51, 52, 53. I tillegg til vekttap reduserer ketogene dietter nivåene av triglyserider, LDL-kolesterol og blodsukker og øker nivåene AV HDL-kolesterol52,54. En annen fordel er at denne typen diett hjelper individet til å føle seg mindre sulten, og de hemmende effektene av ketose kan også hjelpe individene til å konsumere færre kalorier55. Lavkarbohydrat, ketogene dietter praktiseres ofte for å miste eller opprettholde vekt, men de metabolske effektene av langvarig eksponering for denne typen diett forblir kontroversielle, da langvarig inntak av et ketogent diett reduserer insulinfølsomhet og forringer glukosetoleranse56. Disse resultatene kan raskt reversere effekten av fedme. Derfor anses et intermitterende ketogent diett å være effektivt for å redusere fedme.Metabolsk syndrom, inkludert glukoseintoleranse og type 2 diabetes, er assosiert med aldring57. Et ketogent diett har vist seg å forbedre glykemisk kontroll og diabetiske komplikasjoner hos pasienter med type 1 og type 2 diabetes. Disse pasientene var i stand til å stoppe eller redusere diabetesmedisinene ved å spise ketoner, redusere vekt og redusere triglyserider og blodtrykk58, 59,60. Hos rotter reduserte opprettholdelsen av et ketogent diett i 8 uker følsomheten for perifert insulin og nedsatt glukosetoleranse, men en tilbakevending til det normale chow-dietten etter et ketogent diett resulterte i en dramatisk reversering av disse effektene. Dermed påvirker langsiktig vedlikehold av et ketogent diett negativt glukosehomeostase, men denne effekten kan raskt reverseres ved opphør av et ketogent diett56. Det kan derfor postuleres at direkte forbruk av ketonlegemer, spesielt β-HB, er en mer effektiv måte å kontrollere metabolsk syndrom på.IKKE-Alkoholisk fettleversykdom (NAFLD), som også er vanlig hos eldre, er nært knyttet til type 2 diabetes, metabolsk syndrom og fedme. Personer med NAFLD har et overskudd av intrahepatiske triglyserider. Et ketogent diett reduserte signifikant hepatisk triglyserider hos pasienter med NAFLD sammenlignet med kaloribegrensning61, og en annen rapport viste en forbedring AV NAFLD hos pasienter som vedtok et ketogent diett62,63.

Molekylære mål for β-HB

fordelen med ketogen diett er nå godt forstått ved å øke vitenskapelig støtte. Som mer enn bare en metabolitt, har β-HB kapasitet til å utløse og kontrollere en rekke signalhendelser med implikasjoner for mange metabolske sykdommer. Det har imidlertid et bredt spekter av mål på molekylært nivå, og de viktigste molekylære målene er nlrp3-inflammasomet, RNA-bindende proteiner og G-proteinkoblede reseptorer (Fig. 3). I tillegg er β-HB også identifisert som en epigenetisk modifikator som kan målrette DNA og histoner. For eksempel er β-HB en endogen hemmer av mange proteindeacetylaser (Hdac) og en β-hydroksybutyrylasjonsmodulator (Fig. 3), som er en ny type epigenetisk reguleringsmekanisme. En klar forståelse av sammenhengen mellom β-HB metabolisme og epigenetikk vil dermed gi en måte å utvikle nye farmakologiske tiltak for forbedring av en rekke patologiske forhold.

β-hb interagerer direkte eller indirekte med mange cellulære proteiner i forskjellige organeller. β-HB virker som en agonist eller antagonist til de to GPCRs FFAR3 og HCAR2 i plasmamembranen. β-HB binder seg direkte til hnRNP A1 for å regulere Oct4 mRNA stabilitet. β-HB undertrykker betennelse gjennom hemming AV nrlp3-inflammasomdannelse eller dets aktivitet. Spesifikt regulerer β-HB også kjerneproteiner. β-HB er EN HDAC-hemmer som også regulerer histoner og p53 gjennom β-hydroksybutyrylering.

Histondeacetylaser med faste eller kaloribegrensning Resulterte i global histonacetylering hos mus via hemming av Klasse I Histondeacetylaser (Hdac1, 2, 3 og 8), som også kalles sirtuiner og utgjør en familie av proteiner som regulerer aldersassosiert gen.uttrykk64, 65. Hemming Av Hdac ved β-HB oppregulerte ekspresjonen Av Foxo3a-og MT2-genene som koder for oksidativt stressmotstandsfaktorer65. I tillegg forhindret β-HB tilbaketrekking av mikrogliale prosesser og depressiv-lignende atferd ved HDAC-hemming. β-hb-indusert forgrening og akt-aktivering i microglia opphevet HDAC-aktivitet, noe som resulterte i en ytterligere reduksjon i nevroinflammasjon i microglia66. Butyrat er en kortkjedet karboksylsyre produsert i tarmen. Nyere studier rapporterte at strukturelt og funksjonelt lignende butyrat hemmer HDAC mer effektivt enn β-HB. I gnagermodeller induserer tilskudd med butyrat uttrykket av metabolisk viktige gener som kan forbedre insulinfølsomheten knyttet til forsterkede energiutgifter67. Dette inkluderer peroksisomproliferatoraktivert reseptor gamma-koaktivator 1-alfa (PGC1-α), karnitinpalmitoyltransferase 1B (CPT1b), mitokondrielle sirtuiner, superoksiddismutase 2 (SOD2) og katalase68.

g proteinkoblede reseptorer

β-HB er rapportert å binde seg direkte til hydroksykarboksylsyrereseptor 2 (HCA2). HCA2 er en høyaffinitets g-proteinkoblet reseptor (GPCR), som er en reseptor for nikotinsyre med en halvmaksimal effektiv konsentrasjon (EC50) på 0,7 mM69. SIDEN GSK256073, en selektiv hca2-AGONIST, senker FFA-nivåene via hemming av lipolyse og glukose i type 2 diabetes70, kan β-hb også redusere FFA-og glukosenivåene via virkning som HCA2-agonist for å hemme aterogen aktivitet.HCA2-uttrykk er ikke begrenset i adipocytter, men det uttrykkes også på nøytrofiler og residente makrofager så vel som i hjernen. I en slagmodell ble DET identifisert AT HCA2 er nødvendig for den nevrobeskyttende effekten av β-HB og ketogen diett, da denne effekten går tapt hos HCA2 – / – mus. Videre er ketogen diett-indusert aktivering AV HCA2 kjent for å levere nevrobeskyttende signaler gjennom ikke-inflammatorisk makrofaginfiltrasjon til den iskemiske hjernen. β-HB, via SIN HCA2-agonistaktivitet, induserte en nevrobeskyttende fenotype, da monocytter og makrofager er avhengige av prostaglandin D2 (PGD2) produksjon av cyklooksygenase 1 (COX1) og hematopoetisk PGD2 synthase71. Mekanisk medierer PGD2 frigjort av monocytter og makrofager DEN nevrobeskyttende effekten AV HCA2 ved å løse betennelse og hemme IkB kinase (IKK) og NF-kB, som er sentrale aktører i iskemisk hjerneskade.

En annen reseptor av β-HB ER FFA-reseptor 3 (FFAR3, GPR41), som kontrollerer kroppens energiforbruk for å opprettholde metabolsk homeostase. Aktivert av kortkjedede fettsyrer (Scfa) og β – HB som produseres av leveren ved sult, hemmer denne reseptoren N-type kalsiumkanaler og modulerer aktiviteten til sympatiske nevroner gjennom en signalkaskade som involverer de kombinerte G-proteinfosfolipase C (PLC) og MAP-kinaser, som ERK. Derfor kan denne faktoren regulere energiforbruket gjennom dens effekter på sympatisk nervesystemkontroll av hjertefrekvens. β-HB undertrykt sympatisk nervesystemaktivitet ved å motvirke FFAR3 under sult eller diabetiske tilstander72.

RNA-bindende proteiner

β-hb binder direkte flere RNA-bindende proteiner, inkludert heterogent nukleært ribonukleoprotein A1 (hnRNP A1), spleisefaktor prolin og glutaminrik (SFPQ) og RNA-bindende protein FUS/TLS. hnRNP A1 er en dominerende bindingspartner av β-HB i vaskulære celler, som endotel-og glatte muskelceller15. Oppregulering av sirkulerende β-HB forsinker aldringsprosessen hos mus ved å forhindre senescens av vaskulære celler. I tillegg har hnRNP A1 antagonisert cellulær senescens og SASP via stabilisering Av Oct4 og Sirt1 mRNAs15, 73. I tillegg er en konstitutiv reduksjon i nivåene og aktivitetene til hnRNP A1 Eller A2 i senescent fibroblaster vanligvis ledsaget av en økning i nivået av p16 (INK4a) isoformen, som er en primær aldringsmarkør74. VIDERE ER SFPQ og FUS også sterkt assosiert med aldersassosiert nevrodegenerativ sykdom og amyotrofisk lateral sklerose75, 76.

NLRP3

selv om flere studier har indikert at kaloribegrensning eller et ketogent diett reduserer oksidativt stress og betennelse, forblir virkningen av en β-HB-mediert medfødt immunrespons uklar77. β-HB undertrykker aktivering av NOD-, LRR – og pyrindomeneholdig protein 3 (NLRP3) inflammasom ved å forhindre K+ effluks og redusere apoptoseassosiert flekklignende protein med caspase-recruitment domain (ASC) oligomerisering og flekkformasjon78. Interessant nok har S-β-hb, en kiral enantiomer av β-hb, lignende hemmende kapasitet, men strukturelt relaterte molekyler, Som AcAc, butyrat og acetat, hemmer IKKE NLRP3-aktivitet78. Videre er ikke nlrp3-inflammasomhemming avhengig av frakopling av protein-2 (UCP2), sirtuin-2 (SIRT2), GPCR FFAR3 eller HCAR2, som har blitt beskrevet som målmolekyler av β-HB. Disse observasjonene indikerer at suppresjon av inflammasjon ved kalorirestriksjon eller ketogen diett skjer ved oppregulering av β-HB målretting AV NRLP3 inflammasome78.

β-hydroksybutyrylering

β-hydroksybutyrylering, en ny type histonmodifisering, er rapportert som et epigenetisk reguleringsmerke beriket med aktive genpromotører79. Førtifire ikke-redundante β-hydroksybutyryleringssteder på histonlysinrester ble verifisert i humane og musceller, noe som gir innsikt i et nytt epigenetisk reguleringsmerke som kontrollerer ulike genuttrykk i forbindelse med kalorirestriksjon eller et ketogent diett79. Denne studien bekreftet også at β-hydroksybutyrylering er en av de posttranslasjonelle modifikasjonene av p53, som er en av de mest studerte tumorsuppressorer og er også sterkt forbundet med senescens og apoptose. p53-aktivitet har vist seg å være finjustert av ulike posttranslasjonelle modifikasjoner, inkludert acetylering, metylering, fosforylering, ubiquitination, sumoylation og neddylering. β-hydroksybutyrylering er observert ved acetyleringssteder ved lysiner 120, 319 og 370 av p53. Siden β-hydroksybutyrylering konkurrerer med acetylering på p53, vil en økning i β-HB på grunn av kalorirestriksjon eller et ketogent diett redusere p53-acetylering, noe som påvirker p53-aktiviteten80. Videre ble β-hydroksybutyrylering identifisert på histoner, og tilbyr også en ny type kromatinregulering79.

disse resultatene tyder på at β-HB-medierte epigenetiske og posttranslasjonelle modifikasjoner kan spille en kritisk rolle i regulering av genuttrykk og signaltransduksjon (Figs. 3, 4). Selv om reguleringen av β-hydroksybutyrylering og enzymene involvert I denne prosessen er uklare, viste en nylig rapport At Sirt3 er et avgjørende enzym involvert I DE-β-hydroksybutyrylering AV HDAC81. Videre karakterisering av mål og regulatorer av β-hydroxybutyrylering kan tilby en ny tilnærming til å avdekke molekylære mekanismer for β-HB i forbindelse med kalorirestriksjon og et ketogent diett.

målmolekyler og cellulær signalering av β-HB er forbundet med aldringsprosessen, som akselereres av senescens og betennelse. β-HB forsinker senescens via HDAC-hemming, hnRNP A1-mediert Oct4-uttrykk og β-hydroksybutyrylering på p53. Videre undertrykker β-HB betennelse VED nlrp3-hemming eller hcar2-aktivering og reduserer bidraget til aldringsassosierte sykdommer.

Perspektiver

i tillegg til å fungere som en alternativ energikilde, er β-hb også en potent metabolitt som regulerer cellesignaler ved å målrette ulike biomolekyler. β-HB er et lite molekyl som lett kan passere gjennom cellemembraner og sirkulere gjennom hele kroppen i blodkarene, til og med nå hjernen gjennom blod-hjernebarrieren (BBB). Denne funksjonen gir en fordel for β-HB over andre eksisterende legemidler for behandling av nevrologiske sykdommer. I tillegg oppnår β-HB også passasje over cellemembraner og regulerer proteiner i forskjellige cellulære organeller. β-HB påvirker signalfaktorer, inkludert Gpcr i cytoplasma, histoner i kjernen Og HDACs, hnRNP A1 og p53 i cytoplasma. Tallrike studier har rapportert at β-HB forbedrer nevrodegenerative sykdommer og aldringsrelatert kardiovaskulær sykdom. Hittil har det ketogene dietten blitt brukt til å lindre symptomer på sykdommer, som kreft, metabolsk syndrom, kardiovaskulær sykdom og neurodegenerative sykdommer, som adjuvante terapeutiske midler. Validering i ytterligere grundige studier vil etablere β-HB som et nytt terapeutisk alternativ for disse tilstandene. Videre krever bruk av denne faktoren som terapi optimalisering av terapeutisk dose av β – HB via farmakokinetiske studier in vivo. Siden individuelle forskjeller gjør det vanskelig å kontrollere de optimale sirkulerende β-HB-nivåene ved kalorirestriksjon eller ketogen diett, er det nødvendig å utvikle justerbare behandlingsalternativer, for eksempel ke-administrasjon. Da brå endringer i sirkulerende β – HB kan forstyrre energihomeostasen, kan den kirale enantiomeren s-β-hb tilby et potensielt alternativ for terapeutiske midler, da dette molekylet ikke kan brukes som en alternativ energimetabolitt. Videre forbrukes ikke s-β-HB av det fysiologiske systemet, og halveringstiden til s-β-hb i omløp er lengre enn for β. Siden β-HB lindrer ulike aldersassosierte sykdomssymptomer og aldringsfenotyper via ulike og likevel ukjente molekylære mekanismer, er evaluering av β-HB og/eller s-β-hb som terapeutisk middel en viktig tilnærming til behandling av den aldrende befolkningen.