8Polymyxins

Polymyxins 는 등의 양이온 순환 decapeptides 특징의 존재에 의해 오는 긍정적으로 부과 아민 잔류에서,di-아미노 부티르산(Dab),그리고 블레미쉬 꼬리와 같이 구조물에의 폴리 믹신 B1(50). 그들이 보여주는 강력한 활동에 대하여 그람 음성 박테리아,그리고 먼저 사용되는 임상적으로 1950 년대에 있지만,사용은 제한적이었으로 보고서의 독성은,특히 신 독성. 그러나 지난 10 년 동안 다 약제 내성 그람 음성균의 보급이 증가함에 따라 최후의 수단으로 폴리 믹신을 사용하는 부활이있었습니다.

현재 폴리 믹신 치료법에는 많은 단점이 있습니다. 가장 일반적인 준비를 임상에서 사용하는 prodrug 의 폴리 믹신 전자(콜리 스틴)(51)으로 알려진 CMS(콜리 스틴 메탄 설포)개발한에서는 1960 년대로 보다 적게 유독한 투약하는 양식입니다. 그러나,5 개의 설 포닐 화 아미노기를 갖는 프로 드럭으로서,약물 동력학은 복잡하고 잘 이해되지 않는다. 폴리 믹신 B 투약으로 황산의 소금으로 느리게 주입을 극복하는 급성 독성에 관한 효과,그에 대한 우려를 신 독성을 이끌 최적의 투여. “두 번째 세대”폴리 믹신으로 개선 치료 지수,그리고 투약하는 식이요법 개발과 현대 PK PD 방법론을 것 유리한 외관에 대하여 다중 약물 내성 Gram-negative 감염.

폴리 믹신의 작용 방식은 완전히 이해되지 않았다. Polymyxins 는 그람 음성 박테리아의 외막의 음으로 하전 된 lipopolysaccharide(LPS)에 결합하여 교란시켜 polymyxin(및 다른 약물)을 periplasmic 공간으로 통과시킵니다. 폴리 믹신은 양이온 성 양극성 분자이지만,외막에 대한 결합 및 인식은 특이 적이다. 의 삭제방 acyl 체인 아미노산 1 리드 폴리 믹신 B nonapeptide(PMBN,(52)),는지만 크게 덜 활성화보다는 폴리 믹신 B,을 유지하는 능력을 permeabilise 외부 막의 그램 음성 박테리아. 그러나 PMBN 의 거울상 이성질체는 침투성이 아니다. Lps 와의 복합체에서 polymyxin 의 NMR 연구에 기초하여 lps 의 고도로 보존 된 소수성 지질 A 에 결합하는 polymyxin 의 모델이 고안되었다. 이 모델에서 적극적으로 부과 아민과 상호 작용하는 인산염 의 LPS 하는 동안,친 꼬리와 블레미쉬 아미노산 6-7 지역의 핵심과 상호 작용하는 지질의 꼬리 LPS. 특정 폴리 믹신 유도체없이 중요한 항균 활동에 표시 되었습니다 바인딩하 LPS 및 permeabilise 박테리아의 작용 기타 항생제입니다.

구조 활동 관계의 polymyxins 었다 종합적으로 검토는 2010 년에 그 날 이후로이 있었다 추가 개발에서 약용 화학과 전임상 조사 감독으로 모두 독성을 감소 및 증가하는 활동의 수준,특히 신흥에 다중 약제 내성 균주.

Polymyxins exhibit nephrotoxicity at levels close to the therapeutic dose, as well as a number of poorly characterised acute toxicological effects. 메커니즘 신 독성의 현재 조사에서,그러나,그것은 관련이 있을 것으로 생각하는 양이온 자연의 분자 내에서 축적 신장의 근위 관 상피세포,통풍관으로 중재에 의해 멀티-수용체 리간드,megalin. 세포 독성이 결정되었다에서 셀 종류에는 약물 축적,예를 들어 인 신장의 근위지는 관(홍콩-2)세포 또는 근 관 상피(PTEC)세포이 포함될 수 있습 드라 손상 또는 참여 활성 산소의 종합니다.

최근 몇 년 동안,수의 접근 방식이었을 줄이기 위해 수행하는 독성을 개선 치료 지수의 polymyxins. 총 합성의 소설 폴리 믹신 파생상품을 통해,고체상 펩타이드가 합성되었습니다 주요 노선 수 있도록 조작에서 어떤 시점에서 폴리 믹신 구조입니다. 반 합성에서 시작 폴리 믹신 자체가 또한 광범위하게 쓰일,그리의 능력에 다양한 효소들을 선택적으로 쪼개지는 꼬리 및 펩티드이 체인에서 특정한 위치. Dab 잔기의 말단 아미노기의 선택적 보호 또한 달성되어,비아 펩타이드의 다양한 유도체의 반 합성을 허용한다.

보고되었는 제거의 블레미쉬 꼬리와 아미노산 1 을 떠나 폴리 믹신 B nonapeptide(PMBN)(52)리드하는 뜻깊은 감소에서 신 독성 및 항균 활동을 유지하면서의 기능을 분자 permeabilise 박테리아의 작용 기타 항생제입니다. 이 감소에서의 독성은 최근에 의해 확인되었다 in vivo 연구에서는 AstraZeneca,에서는 조직 밝혀 주목할 만한 변화에 신장 쥐의 처리와 콜리 스틴에 비해 그 처리과 PMBN 또는 차량 제어합니다.

시리즈의 유도체 부족 fatty acyl 체인,Katsuma 과 동료에 조사되었다 녹-특정 폴리 믹신 유사합니다. 의 교체 지방-acyl 체인 아미노산 1 의 폴리 믹신 모두와 함께 기본적인 잔류물 등 Dab Dab Dab 체인(53a)결과 강력적인 선택 녹농균 활동에서 체외지만,증가된 급성 독성에서 마우스입니다. 작은 친수성 아미노산 N-terminal(디-아미노프로피온산(Dap),또는 떠들고)(53b,c)결과 녹농균 활동에서 체외 비교 폴리 믹신 B 다. Dap 아날로그(53b)는 마우스에서 폴리 믹신 B 보다 4.9 배 적은 급성 독성을 보였다. 신장 독성에 대한 효과는이 시리즈에서보고되지 않았다.

접근 방식에 의해 촬영 북부의 항생제를 줄이 독성의 폴리 믹신 파생되었을 줄 수의 긍정적인 요금을 분자입니다. 지만 Dab 잔류물에 주기적인 부분의 폴리 믹신 표시 되었습니다 중요한 모두에 대한 LPS 바인딩에 대한 후속 항균 활동에 바인딩을 LPS 수 있는 여전히 장소에서 유사체 부족 아민 잔류에서는 선형 부분의 펩타이드. 이러한 파생상품으로 행동할 수 있는 permeabilisers 다른 항생제와 일부 활동에서 자신의 오른쪽에 대한 더 좁은 스펙트럼의 생물체. 예는 위치 3 에서 아미노 부티레이트를 갖는 nab-7061(54a)및 위치 3 에서 d-세린을 갖는 NAB-739(54b)를 포함한다. 둘 다 폴리 믹신이 외막을 투과시키고 다른 항생제와 상승 작용시키는 능력을 유지합니다. NAB-7061 과 NAB-739 는 모두 낮은 친화력(약 20%)을 나타냈다. 하나 낮은 다섯 번째)에 대한 솔 국경 멤브레인의 신장 피보 폴리 믹신,로에서 입증 radiolabelled 겐타마이신 변위 분석하지 않아도 됩니다. Nab-739 는 POLYMYXIN B 보다 약 26 배 적은 IC50 값을 갖는 HK-2 세포주에서 더 낮은 세포 독성을 나타냈다. NAB-739 는 또한 시험 관내 및 생체 내 모두에서 항균 활성을 나타냈다. 하는 동안 체외 프로파일링 보여주는 좋은 활동에 대하여는 대장균 및 Klebsiella,활동에 비해 감소하는 폴리 믹신에 대한 내성을 종합니다. NAB-739 는 감염의 대장균 모델에서 효능을 입증했지만,현재까지 생체 내 독성 연구에 대한보고는 없었다.

입체파제약 보고서는 감소의 독성에 의해 보충의 블레미쉬의 꼬리 폴리 믹신 아릴렌기에서 요소 화합물 CB-182,804(55). 지금까지 이것은 cynomolgous 원숭이에서 감소 된 신 독성을 입증 한 후 1 상 시험으로 진행하는 새로운 세대의 polymyxins 중 유일한 것입니다.

화이 최근에 보고되는 합성의 다양한 폴리 믹신 유도체에서는 Dab-3 의 선형 부분의 아미노산 체인으로 대체되었 di-아미노프로피온산 Dap,보고했을 강화 항균 활동입니다. 의 다양한 biaryl 터미널 그룹으로 조사 되었는 결론에 도달 화합물이 더 많은 북극 측면 체인으로 측정되는 ClogD 었던 적은 세포 독성 대 hRPTEC 신장세포하지만,일반적인 경향을 감소 된 항균 힘을 보여주었습니다. 그러나,하나는 특히 화이자 화합물,5x(56)는 블레미쉬의 꼬리 폴리 믹신에 의해 대체되었다 북극 N-phenyl pyridone moiety,보여주는 상당히 감소 체외 독성에 비해 폴리 믹신을 유지하면서 활동입니다. 화합물 5x 는 7 일간의 연구에서 래트에서 폴리 믹신 B 와 비교하여 신 독성 잠재력에 대해 생체 내에서 조사되었다. 에 노출 레벨 폴리 믹신 B 생산 괴 신장 병변에서 모든 동물(최소한)(56)보이지 않았의 발생을 괴 신장 병변입니다. 그러나,개가 있었고 상당한 안전이익률(56)을 통해 폴리 믹신 B. 의 관계를 이해의 체외 독성하여 생체 내에서의 상황에서 polymyxins 은 여전히 장애물을 극복할 수 있습니다.

Cantab anti-infectives 보고는 폴리 믹신 nonapeptide 파생상품에서는 acyl 체인을 포함하는 북극의 기능을 보여 감소에 독성 vitro 및 in vivo 을 유지하면서 생체 내에서 효율을 보이고 있습니다. 예를 들어,화합물(57)은 감염의 대장균 마우스 허벅지 모델에서 폴리 믹신 B 와 비교되었다. 총 용량의 10mg/kg(i.v., b.i.d.) 의(57)준 4log10 감소에서 세균성 부담에 비해 비 처리를 제어하는 동안,동일한 용량의 폴리 믹신을 감소 세균 부담을 통해 4.8log10. 비슷한 결과를 얻을 수 있었에 Klebsiella 균 모델의 감염,(57)준 비슷한 감소에서 세균성 부담(2.3log10 감소)에 콜리 스틴에서 10mg/kg. 시험 관내에서,(57)은 HK-2 세포주에 대해 IC50 에 의해 측정 된 폴리 믹신보다 세포 독성이 6 배 적었다. In vivo,쥐 모델에서의 신 독성,(57)준 훨씬 낮은 수준의 비뇨기 생체의 신장 부상(N-acetyl-beta-d-glucosaminidase,알부민 및 cystatin C)에 비해 콜리 스틴에서 동일한 용량 수준입니다.

내성 균주에 대한 활성을 나타내는 수정을 조사한 Monash University 의 그룹에 의해 또 다른 접근법이 취해졌다. Polymyxins 증가 lipophilicity 에서 아미노산 6 7 의 핵심,그리고 블레미쉬 체인,예를 들어,FADDI-02(58a)및 FADD1-03(58b)여 개선 활동에 대한 내성 균주로 녹농균 및 Acinetobacter baumanii 과 비교할 때 폴리 믹신 B. 체외 독성 보고하지 않지만,화학물에서 평가는 생체 내에서 모델의 신 독성. 조직학 검사는 보이지 않았 병변에서 이러한 FADDI-03 쥐 취급할 때에 비해 긍정적인 징후 신장의 손상에 폴리 믹신 B 치료 동물입니다. 이 낮은 독성은 분자의 높은 혈청 결합에 기인하여 신장에서의 축적을 방지합니다.