추상
가진 환자 2 단계와 3 단계에 결장암은 치료와 보조 화학요법. 그러나 매일 연습에서 볼 수있는 환자는 임상 시험에 등록 된 환자보다 더 많은 동반 질환이 있습니다. 이 연구하는 것을 목표로 평가한 예후 요인에 대한 재발과 확인 혜택의 보조 화학요법에서 재발-무료 생존(RFS)에서 환자의 nonselected 인구입니다. 또한,rfs 에 대한 보조 요법의 상대 용량 강도(RDI)의 영향을 조사한다. 2002 년부터 2008 년까지 2 기 및 3 기 결장암에 대한 단일 센터에서 진단 및 치료 된 243 명의 연속 환자에 대해 차트 검토가 수행되었습니다. 보조 화학 요법은 66 명의 환자에게 투여되었다. 중앙값 전체 생존(OS)은 5.84 년이었고 중앙값 RFS 는 5.37 년이었다. 2 기 질환의 경우,보조 요법의 유무에 관계없이 치료받은 환자는 각각 5.49 와 5.73 의 중앙값 RFS 를 가졌다(=ns). 3 기 질환의 경우 중앙값 RFS 비율은 각각 5.08 과 1.19 였다(). 중앙값보다 높은 옥살리플라틴 기반 화학 요법의 전체 RDI 는 증가 된 RFS()와 관련이 있었다. 결론적으로,보조 요법은 재발이없는 생존을 유의하게 증가시키지 않았다. 이것은 환자의 혼수 상태의 결과 일 수있다. Oxaliplatin 기반 치료의 상대 용량 강도는 RFS 와 관련이 있습니다.
1. 소개
대장 암은 네덜란드에서 2011 년 100.000 당 80.0 의 발생률로 세 번째로 많이 발생하는 암입니다. 지만 예후의 결장암에는 크게 개선은 지난 몇 년 동안,사망률은 여전히 30.5 당 100.000 사망,2011 년에는 대한 11.8%의 총 암 사망.
치료 요법을 위한 결장 암은 대부분에 의해 결정된 림프절 상태 때문에 긍정적인 림프절을 제공하는 표시에 대한 보조 화학요법으로 치료. 현재 5-플루오로 우라실(5-FU)유사체와 옥살리플라틴의 조합은 선택의 치료법입니다.
보조 요법으로 2 기 질환 환자를 치료하는 시험은 혼합 된 결과를 보여줍니다. Fluorouracil/leucovorin(5FU/LV)과의 치료와 관찰을 비교 한 다수의 연구는 추가 된 이점이 거의 없음을 보여주었습니다. 보다 최근에는 재발 위험이 증가한 2 기 질환 환자 치료에 이점을 보여주는 연구가 발표되었습니다. 의 존재 microsatellite 불안정성(MSI)가 발견되었습의 위험을 줄이기 위하여 재발하고 부정하는 효과의 보조 화학요법에 RFS 환자에서 2 단계 질환입니다. 이 지침은 수정되는 사회의 암 치료에 대해 조언의 사용을 보조 치료와 예외를 위한 환자 특성의 위험을 증가 되었습니다. MSI 및 2 기 결장암 환자는 보조 요법에 대한 적응증이 없습니다.
연구 검사의 영향이 상대적인 복용량 강도(되어 관)의 보조 치료에 포함된 환자에서 결장암으로 처리 5FU/LV 보 효과의 증가 기간의 치료에서 재발-무료 생존(RFS). 그러나,보조제 옥살리플라틴 기반 요법으로 치료받은 환자에서 재발없는 생존에 대한 RDI 의 효과는 여전히 상대적으로 미개척이다. 이 정보를 증명할 수 있는 귀중한 환자 때문에 대부분의 환자 치료 oxaliplatin 용성 독성이 결과에 복용량 절감,지연과의 조기 종료 처리를 선도하는 중간되어 관 70~85%.
출판 무작위 임상 시험 제대로 나타내는 일상의 인구에 의해 처리됩 임상의 주요 선택하고자 바이어스. 대장 암으로 제시하는 환자는 종종 시험에서 사용 된 배제 기준을 충족시킵니다. 이와 같이 임상의는 기껏해야 환자 인구의 일부만을 대표하는 지침에 대한 치료 결정을 기반으로해야합니다. 이전의 관찰 연구는 노인 환자에서 보조 화학 요법에 대한 생존 이점을 보여줍니다. 그러나 때문에 그들의 관측 자연,이러한 연구에도 중요한 선택의 편견,부분적으로만해 보이는 성향이 점수가 있습니다.
따라서,이 연구가 수행을 평가하는 요소가 증가와 관련 질병의 재발의 위험을 가진 환자에서 2 단계와 3 단계에 결장암에서 nonselected 구에서 보이는 매일 연습. 또한,rfs 에 대한 보조 요법 및 그 RDI 의 효과가 연구되었다. 상이한 요법에서 RDI 에 대한 Subanalyses 가 수행되었다.
2. 방법
의 리뷰 병리,방사선과,그리고 내시경 검사 보고뿐만 아니라 다른 대응을 수행한 모든 년 연속 환자는 진단 및 치료를 위한 대장암에는”잔스 Medisch 센트럼,”커뮤니티 병원의 Zaanstreek 지역에서 네덜란드,2002 년부터 2008. 평가는 2014 년 1 월 1 일에 수행되었습니다. 또한,병원 약국의 데이터베이스는 환자 내 및 환자 외 클리닉에서 투여 된 모든 처방 된 화학 요법을 검색했습니다. 경구 약물(카 페시 타빈)에 대한 정보는 차트 검토를 통해 얻어졌다.
화학 요법 요법의 상대 용량 강도는 류코 보린을 제외한 각 개별 약물의 RDI 를 평균하여 측정 하였다. 합되어 관 각 약물에 대한 계산 시간을 곱하여 색인,시간 관리는 화학요법 사이클 기간으로 나눈의 말했다 사이클,그리고 투여 인덱스를 투여 점증적으로 복용량으로 나누어 표준 누적 투여. (참고 문헌으로 사용 된 요법은 부록 B 를 참조하십시오.)
화학 요법의 상대 용량 강도는 환자를 중앙값보다 높거나 낮은 RDI 를 기준으로 그룹으로 나눔으로써 이분법 화되었다. Rdi 와 RFS 사이의 연관성은 옥살리플라틴의 유무에 관계없이식이 요법으로 치료받은 환자에 대해 결정되었다.
재발없는 생존은 수술 일로부터 재발의 방사선 학적 또는 조직 학적 징후의 날짜까지 계산되었다. 전체 생존율은 진단 일로부터 사망 날짜까지 측정되었습니다.
환자 동반 질환은 Charlson 연령 동반 질환 지수를 사용하여 측정 하였다.
제외의 전체 목록과 연구 변수에 대한 자세한 설명은 부속서에 나와 있습니다.
재발없는 생존 결과는 Kaplan-Meier 분석을 사용하여 테스트되었습니다. 그룹 간의 결과를 비교하기 위해 로그 순위 테스트가 사용되었습니다. 단 변량 콕스 회귀 분석은 재발없는 생존 증가와 관련된 요인을 결정하는 데 사용되었습니다. 환자는 재발을 경험하지 않았다면 사망시 검열되었다. 피셔의 정확한 테스트와 독립적 인 샘플-테스트는 환자 그룹 간의 차이를 평가하는 데 사용되었습니다.
통계 분석은 IBM SPSS 통계 소프트웨어 버전 20.0 및 Microsoft Office Excel2010 을 사용하여 수행되었습니다.
3. 결과
데이터는 Zaans Medisch Centrum 에서 치료받은 대장 암 환자 621 명을 대상으로 연구되었습니다. 현재의 분석을 위해 삼백 칠십 팔 명의 환자가 제외되었다(부록 a 참조). 백 마흔 세 명의 환자가 직장암으로 진단 받았고 149 명의 환자가 0,1 또는 4 단계의 결장암으로 제시되었으며 78 명의 환자는 다른 이유로 제외되었습니다. 이 분석에서 243 명의 환자,3 기 95 명,2 기 148 명이 포함되었다(그림 1). 네 환자 2 단계 수있는 질병에 포함되지 않을 콕스 회귀 분석한 이후 그들이 죽은 거의 즉시 수술 후 결과적으로 수술 전후 합병증;따라서,거기에도 부족했던 생존 시간입니다.
모든 환자는 다음에 대한 적어도 5 년,또는 죽을 때까지의 모든 원인인(범위 0.0–11.8). 환자의 중간 추적 관찰은 5.84 년,사분 간 범위(IQR)3.00–7.84 였다. 질병 재발은 68 명의 환자(28%)에서 발생했다:2 기 질환이있는 29 명의 환자(20%)와 3 기 질환이있는 39 명의 환자(41%)(표 1).
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| HR = hazard ratio; CI = confidence interval; iqr = interquartile range; LVI = lymphovascular invasion; PNI = perineural invasion; LN = lymph node; LNR = lymph node ratio; OS = overall survival; RFS = recurrence-free survival. For continuous variables, the hazard ratio is expressed per point increase. |
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무대를 가진 환자에서 2 질병의 수 검사 림프절 반비례 관련하여 재발의 위험과 위험 비율(HR)의 0.92 당 노드 검사(표 1).
다음과 같은 변수를 가진 환자에서 3 단계 질병과 관련이 재발-무료 생존:N-stage(HR=0.32N1 대 N2),수의 전이성 림프절을(HR1.14 당 긍정적인 노드),LNR(HR11.64 당 포인트 증가),종양이트(HR0.47 에 대한 말단에 대 근 종양),및 림프 혈관 또는 신경 주위의 침략(LVI 또는 PNI)(HR=0.43 을 위한 환자 없이 LVI/PNI).
아홉 명(6%)단계 2 과 57 명의 환자(60%)으로 3 단계 질병을 받았 보조 화학요법으로 구성된 어느 5-fluorouracil 아날로그,또는 folfox/capox(요법으로 구성된 5-fluorouracil 및 leucovorin 또는 카페시 타빈에서 조합으로 oxaliplatin). 환자가 보조 화학 요법으로 치료 받았을 때 RFS 에서 유의 한 개선은 없었다. 그러나 보조 요법으로 치료받은 3 기 질환 환자는 3.89 년 더 긴 중앙값 RFS 로 개선 추세를 보였다.
으로 거의 동일 재발 비율(=ns),이러한 경향의 결과입니다 크게는 더 이상 전반적인 생존에서 3 단계 환자를 치료하는 화학요법(). 보조 치료를받지 않은 3 기 질환 환자는 Charlson 지수()에 따라 동반 질환이 유의하게 더 많았다. 따라서 그들은 나이와 선재 조건에 따라 평균 수명이 짧았습니다. 이것은 종양 진행으로 인한 사망의 상대적 위험을 감소시킵니다(표 2 및 그림 2).
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| Adj Tx = adjuvant therapy; iqr = interquartile range; OS = overall survival; RFS = recurrence-free survival. | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
받은 환자 보조와 치료 folfox 또는 capox 와되어 관 더 높은 평균보다 중요한 보여 개선의 RFS(). 그러나 folfox 또는 capox 로 치료 한 환자에서 oxaliplatin 용량 강도의 subanalysis 는 RFS 에서 유의 한 개선을 보이지 않았다(표 3 및 그림 3).
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| RDI = relative dose intensity; pts = patients; iqr = interquartile range; RFS = recurrence-free survival; 5FU = 5-fluorouracil (also includes capecitabine). Subanalysis of oxaliplatin RDI in patients treated with capox or folfox. |
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(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
4. 토론
이 연구는 일상적인 실습에서 대장 암 치료를 다룬다. 여덟 명의 환자(3%)라고도 했다 전문화된 암센터,중에서 자신의 요청이나 치료를 위해 사용할 수없이 중앙에,이 시간에 예를 들어,일부 hepatectomy. 이것은 피할 수없는 선택 편견을 소개합니다. 긴 포함하의 기간 이 집단 실수로 원인에서 차이 보조제 처리 사이에 진단된 환자에 대 2002 년,2008 년의 가장 중요한 것은 외의 oxaliplatin 을 보조 치료에서 2004. 이 코호트에서 옥살리플라틴 기반 요법으로 치료받은 환자의 81%가 folfox 요법을 받았다. 많은 센터에서 선호되는 치료법은 카폭스 요법입니다. Capox 는 낮은 RDI 와 관련이 있지만,치료간에 OS 와 RFS 의 유의 한 차이는 관찰되지 않았다.
전체에서 생존이 집단이 과소 평가에서 환자를 치료하지 않으로 보조 치료 환자에 비해 치료와 보조 치료과에서 관찰된 그들이 다른 동료는 사실로 인해 환자는 죽음의 수술 전후 합병증이 포함되어 있에서 분석합니다. (이들 환자의 특성에 대해서는 부록 D 를 참조하십시오. 이후)이러한 대부분의 환자가 octogenarians 고 고 Charlson 지수 그것은 합리적인 것들을 포함하는 그룹에서 취급하지 않 없이 보조 치료가 가장 자격하지 않습니다.
이 연구 보여주는 역 사이의 상관 관계의 수 림프절을 검사하고 위험의 재발을 가진 환자에서 2 단계 질환으로 트렌드의 위험을 증가 재발을 위한 환자와 가난하게 차별화된 종양,LVI 또는 PNI 및 T4 상태입니다. 비슷한 결과를 얻을 수 있었을 위한 환자 3 단계 질병을 제외한 크게 증가 재발의 위험에 대한 근 종양 및 증가 LNR N2 또는 상태입니다. 이러한 결과는 종양 부위와 RFS 사이의 연관성을 제외하고는 이전 보고서와 일치합니다. 이와 같이,이 관찰을 뒷받침하기 위해서는 더 많은 증거가 필요하다.
2 기 결장암 환자에서 보조 화학 요법의 추가 이점을 평가하기 위해 여러 시험 및 메타 분석이 수행되었습니다. 많은 연구에서는 과거되었을 충분히 구동,그리고 대부분의 증거가에서 풀 메타-분석 시험 포함하여 모두를 가진 환자 2 단계와 3 단계 질환입니다. 현재만을 가진 환자 2 단계 질환 감지되는 것에서의 위험을 증가 재발하고없이 microsatellite 불안정하는 표시에 대한 보조적 치료. 이를 반영합 처리 전략에서 네덜란드 및을 설명할 수 있습니다 관찰,이기는 하지만 중요하지 않습니다 높은 재발률이 2 단계에서 치료 환자 보조적 치료. 이 연구만을 포함 9 을 가진 환자 2 단계 질병 치료와 보조 치료,이것은 이러한 환자에서의 위험을 증가 재발하고 혜택을 누릴 수 있는 보조 치료입니다. 이 가설에 의해 확인된 이전 연구 결과 다른 연구에서 지원 정책에서 설명한 현재 네덜란드어와 미국인에 대한 지침의 보조 처리 결장암입니다.
이 집단,환자는 3 단계 질병 치료와 보조 치료 경험한 의미에서 증가 재발-무료 생존에 비해 그 치료와 수술을 혼자입니다. 재발률은 보조 화학 요법의 유무에 관계없이 치료받은 환자에서 거의 동일했다. 이후 상당한 생존의 이익을 보조 치료에서 3 단계 질병에서 입증되었습니다 여러 큰 무작위험 관찰 결과를 여기에는 다소 실망입니다. 이것은 통계적 힘의 부족과 작은 효과 크기의 조합 때문일 수 있습니다. 이 효과 감소는 일상 생활이나 통제 된 임상 시험에서 치료받는 환자 간의 특성의 차이로 설명 될 수 있습니다. 현재 인구를 모자이크와 NO16968 재판의 인구와 비교하면 일상 생활의 중간 연령은 약 10 년 더 높습니다. 옥살리플라틴의 중간 용량 강도는이 코호트에서 11-13%낮았다. 모자이크 연구는 환자의 87%에서 최대 용량 지수만을 설명하지만 5-FU 단일 약제 치료의 용량 강도는 유사했다. 또한,이러한 시험은 제외한 엄격한 기준과 관련하여 comorbidity 등 NO16968 시험을 요구하는 ECOG 성능의 점수가 1 또는 0 고의 평균 수명니다. 이와 같이 하나의 결론을 내릴 수있는 결과에서는 이러한 시험을 수 있습의 이익을 과대 평가 보조 처리할 수 없으로 추정하는 대부분의 환자와 함께 제시 3 단계 질병에서 정상적인 일일습니다.
이와 유사한 재발율을 관찰서 이 일대에서 치료한 환자와 함께 또는없이 보조 화학요법을 나타내는 증가 comorbidity 및 감소 전반적인 생존을 감소의 효능을 보조 치료로 그들의 위험을 증가 죽음에서 nontumor 관련 이벤트가 있습니다. 따라서 환자의 생존에서 혜택을 보조 치료를 직접 관련된 그의 혹은 그녀의 평균 수명 및해야에서 중요한 역할을 치료에 의해서 만들어진 결정이 환자의 임상.
관계없이 잠재적 생존 혜택,독성 및 부작용에 의한 보조 화학요법,특히 oxaliplatin,결과에서 중요한 환자 사망률입니다. 는 개념으로 더 높은 용량의 화학요법,허용되는 경우,개선암과 관련된 생존에 분명한 것은,아직 무작위 대조 임상 시험 평가를 증가량의 화학요법을 보여 혼합한 결과입니다. 차우 외. 관찰 noninferiority 의 세월 처리 일정을 5FU/LV 대신 여섯 개 GERCOR 연구의 효력 없이 더 이상 치료와 5FU/LV.
지만 이라고 분석의 효과의 용량 강도의 화학요법에 생존을 소개한 편견에 따라 comorbidity 및 치료 전략을,가장 바이어스 제거하여 평가 재발-무료 생존에 보조 설정입니다. Oxaliplatin 기반 치료의 RDI 와 재발없는 생존 사이의 유의 한 연관성이 관찰되었다. 이것은 rfs 에 고립된 oxaliplatin 복용량의 효력으로 번역하지 않으며 그와 같이 5FU 유사체의 RDI 에 주로 의존하는 것을 보입니다. 이를 만들 수 있는 기회를 복용량을 낮추의 oxaliplatin 을 줄이고 병증을 무효화하지 않고 크게 영향을 미치는 결과입니다. 그러나,임상 진행해야 하는 신중하게 이러한 결과를 나타내는 효과의 용량에 강도에서 결과 보조제의 치료 결장암입니다. 더 큰 전향 적 연구의 결과가 제시 될 때까지 판단을 보류해야합니다.
에서 결론적으로,이 연구는 증거를 제시하는 효과의 보조 화학요법이 과대 평가에서 이전에 보고 무작위 임상 시험과를 반영하지 않습 nonselected 인구 때문에 comorbidity 지 고려 질문할 수 있는 용기가 필요합니다. 또한,옥살리플라틴 계 보조 요법의 높은 상대 용량 강도는 개선 된 재발-자유 생존과 관련이있다. 2 기 및 3 기 결장암 환자의 이질적인 그룹에 대한 상담(계속되는)보조 요법의 이점과 단점에 대해 사례별로 수행되어야한다.
이 논문은 문헌에 무엇을 추가합니까?
결장암은 주로 고령 환자에서 발생하는 악성 종양입니다. 보조 화학 요법의 결과는 더 젊고 일반적으로 맞는 환자를 기반으로합니다. 나이가 많은 환자는 종종 보조 요법의 동반 질환 렌더링 결과가 실망 스럽습니다. 임상의는 보조 화학 요법을 제공하기로 결정할 때 동반 질환과 기대 수명을 고려해야합니다.
부속
A. 제외
표 4 를 참조하십시오.
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B. Definition of Variables
Overall Survival. Time of diagnosis (per month) until time of death (per month).
Recurrence-Free Survival. 재발 한 날짜(방사선 학적으로 또는 병리학 적으로 확인 된)까지 절제 한 날짜,사망 한 날짜에 검열.
병리학 보고서에서 추론 된 TNM7 분류에 따른 TNM 분류:t-1 기 및 T-2 기는 3 기 질환 환자에서 T4 종양의 재발 위험 평가에서 제외되었다.
종양 분화. 빈곤층과 빈곤층에서 중등도 대 중등도,중등도에서 좋음,좋음.
림프 혈관 및/또는 회음부 침범은 병리학 보고서에서 병리학 자에 의해 기술 된 바와 같다.
림프절 비율. 전이성 림프절의 수를 검사 된 림프절의 수로 나눈 값입니다.
종양 부위. 원위 결장은 내림차순 결장과 시그 모이 드 결장으로 구성됩니다. 근위 결장은 비장 굴곡에 근위에있는 부분으로 정의됩니다. 동기 종양은 종양 부위에 관한 분석에서 제외되었다.
치료제 당 상대 용량 강도. 투여 량 지수,투여 된 누적 투여 량의 백분율을 계획된 누적 투여 량으로 나눈 값. 20%보다 작은 용량의 변화는 체중 변화의 결과라고 가정 하였다. 시간 지수는 투여 된 치료주기에 할당 된 시간을 상기주기가 완료 될 때까지 실제 기간으로 나눈 값으로 나눔으로써 계산되었다. 상대 선량 강도는 선량 지수와 시간 지수를 곱하여 계산 하였다.
화학요법이 요법이 사용으로 참조되었 다음과 같다:
5-FU+LV(로스웰 파크 처방)5-FU500mg/m2iv bolus1 서 시작 후 leucovorin,Leucovorin500mg/m2iv2hrs,Qw×6wks 모든 8wks3~4 주기입니다.
5-FU + LV (Mayo Clinic Regimen) 5-FU 370–425 mg/m2/d iv bolus d1–5, Leucovorin 20–25 mg/m2/d iv bolus d1–5, Q4w × 6 cycles.
Capecitabine Capecitabine (Xeloda) 1250 mg/m2 po bid × 14 days, Q3w × 8 cycles.
FOLFOX4 Leucovorin 200 mg/m2 iv over 2 hrs before 5-FU, d1 and 2, 5-FU 400 mg/m2 iv bolus and then 600 mg/m2 iv over 22 hrs, d1 and d2, Oxaliplatin (Eloxatin) 85 mg/m2 iv d1, Q2w × 12 cycles.
CAPOX Capecitabine (Xeloda) 1000 mg/m2 po bid × 14 days, Oxaliplatin (Eloxatin) 130 mg/m2 iv over 2 hrs d1, Q3w × 8 cycles.
Cause of Death. 다음 범주로 구성된 범주 형 변수로 정의됩니다:치료 관련,종양 관련,기타,알 수 없음 및 살아 있음. 환자의 경우라고 다시 주 또는 더 이상 처리 옵션에 대해 전이한 악성 종양,또는 그녀는 가정을 사망에서 종양을 진행. 환자가 추적 관찰을 잃었을 때 적어도 5 년의 질병이없는 간격이 있으면 다른 원인으로 사망 한 것으로 추정됩니다.
C.Charlson 연령 Comorbidity Index
진단 당시 Charlson index 를 측정 하였다. 진단 된 대장 암은 총 점수를 계산할 때 고려되지 않았습니다(표 5 참조).
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| MI, myocardial infarction; CCF, congestive cardiac failure; PVD,말초 혈관 질환;COPD,만성 폐쇄성 폐 질환;DM,diadetes mellitus;CRF,만성 신부전. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Comorbidity 점수. 존재하는 각 조건에 대한 포인트의 해당 금액을 합산.
연령 점수. /10−4,항상 반올림됩니다.
Charlson 색인. 동반 질환과 연령 점수의 합계.
D. 일차 수술의 수술 주위 합병증으로 사망하는 환자의 특성
표 6 참조.
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Conflict of Interests
All authors declare that they have no conflict of interests.