추상

알코올 섭취를 변경 melatonin 분비 모두에서는 건강한 지원자와 알코올 중독이 다양한 상황(를 마시는 동안 동안,또는 철수 후에,그와 신경학적 합병증). 이 변경은 분비를 감소 시키거나 일주기 리듬에 영향을 미쳐 일부 알코올 중독자에서 주간 분비를 유발할 수 있습니다. 는 우리가 결정하는 경우 낮 melatonin 분비가 발생하는 직접에 의해 급성 알콜 소비는 경우 또는 대신에 그것을 나타내에 변화를 주기 동기화합니다. 기 때문에 알코올 소비를로에서 발생하는 알코올 중독자(지속적의 소비는 큰 금액)적이있 검사에서는 건강한 지원자,우리가 노출 11 는 건강한 지원자를 256g 의 알코올을 통해 24 시간 연구 circadian 프로파일 멜라닌의 분비물입니다. 우리의 결과는 우리의 피험자에서 주간 분비의 부족을 보여줍니다. 이 무질서 circadian melatonin 분비에서 볼 알코올을 나타내에 변화를 melatonin 분비가 아닌 급성의 효과에 대한 알코올이 분비,또는 대안 적으로,그것은 직접적인 효과의 만성보다는 급성에 노출하는 고혈 알코올 수준이다.

(받 4 월 2006;첫번째 리뷰 통 14February2006 년에 개정된 양식 24 월 2006;받 30 월 2006)

소개

의 방해를 일주기 리듬(Danel et al.,2001)은 알코올 소비에 이차적 인 일부 정신 장애를 부분적으로 설명 할 수있다. 이 가설의 검사는 알코올 소비로 인한 것일 수있는 멜라토닌 분비의 변화에 대한 연구가 필요합니다.

두 가지 주요 연구 결과이 등장에서의 연구 melatonin 과 알코올 소비는 건강한 지원자 및 만성 알코올 의존하는 술을 마시는 다른 상황에서(리뷰 Danel 및 Touitou,2004). 첫 번째는 급성 및 만성 알코올 소비가 모두 멜라토닌 분비를 억제한다는 것입니다. 건강한 자원 봉사자에 대한 실험적 연구(Ekman et al.,1993;Rojdmark 외.,1993),일반 인구에서(Stevens et al.,2000),그리고 일반 인구의 알코올 의존성 개인(Touitou et al.,1985;Wetterberg 외.,1992)는 알코올 의존 피험자의 치료 중 연구에서와 마찬가지로 철수 중에도 이것을 보여준다(Schmitz et al. 그리고,베르 니케 증후군(Wikner et al., 1995).

두 번째 주요한 발견은 nycthemeral 리듬 멜라닌의 분비를 중단에서 알코올 의존하는 개인. Melatonin 은 일반적으로 비만에만 낮 분비가 관찰되었 첫 24 시간 동안의 탈퇴할 때 또는 계속 알코올 중독에서 발생합 알코올 의존하는 과목(Majumdar 마일,1987;무리알도 전 et al.,1991;Fonzi 등.,1992,1994;무카이 외., 1998). 그것은 없지만,분명한지 여부를 낮 분비 호르몬의 발생 직접에 의해 급성 알코올 소비 또는 대신 그것은 변화를 나타냅에서 알코올의 주기 동기화합니다. 건강한 자원 봉사자를 대상으로 실시한 연구는이 질문에 답할 수 있지만 그러한 연구는보고되지 않습니다. 실험 중에서 건강한 지원자가 일반적으로 참여 급성 알코올의 관리에 하루의 시간(밤)와 금액(10 에서 100g)일반적으로 연결된 사회를 마시(에크 et al.,1993;Rojdmark 외.,1993;스티븐스 외., 2000). 반면에 무거운 술꾼의 알코올 소비는 종종 하루 중 훨씬 더 긴 부분에 걸쳐 발생하며 더 많은 양을 포함합니다. 에 대 한 우리의 이해를 높이기 위해 작업에 대한 알코올의 melatonin 분비하고 특히 여부를 확인하는 알코올을 향상 melatonin 분비는 일광 시간 동안 우리의 눈을 멀게 크로스오버 학습을 통해 26h(circadian)기간입니다. 한 세션에서는 알코올을 정기적으로 반복적으로 투여하고 다른 세션에서는 위약을 투여했습니다. 따라서 건강한 자원 봉사자는 자신의 통제 역할을했으며,우리는 두 세션 모두에서 마스킹 효과를 제어했습니다. 투여 된 총 용량은 일반적으로 알콜 피험자에 의해 매일 소비되는 양,즉 하루 256g(12%와인∼2.5l,40%위스키 700ml 또는 4.5%맥주 6l 에 해당)을 세션 내내 일정한 간격으로 투여합니다. 혈청 멜라토닌 분비물은 26 시간 알코올 소비 세션과 26 시간 대조 세션의 29 시간 시점에서 일주기주기 내내 측정되었습니다.

목 및 방법

열한 건강한 남성 자원자 18 년에서 30 년(23.3+2.9 년)포함되었 후에 그들이 제공하는 자신의 정보를 서면 동의합니다. 없음이 있었 현재 또는 과거의 진단 술,담배,또는 다른 약물 남용 또는 의미할 수 있습니다. 아 과목은 약물을 복용 또는 사전에 변화가 없었다는 비행에 transmeridian 항공편에서 지난 2 개월입니다. 모두 낮의 활동과 야행성 휴식과 동기화되었습니다. 아무도 지연 또는 고급 단계 또는 hypernycthemeral 증후군의 현재 진단이 없었다. Horne 과 Ostberg(1976)점수는 39 에서 59(평균 49.5+6.8)의 범위였다. 이 기준은 분명히’아침’또는’저녁’유형 인 피험자를 제외했습니다. 어떤 피험자도 우울 장애 또는 정신병의 현재 또는 과거의 병력이 없었습니다. 몽고메리와 아스베르크(1979)우울증 등급 척도 점수는 18 점 미만 이었기 때문에 현재의 우울 장애를 배제했다. 피험자는 검사 당시 신체적 이상이 없었으며 세션 전 최소 1 개월 동안 감염이나 다른 질병이 없었습니다. 체질량 지수는 20 에서 25 사이였다. 일상적인 혈액 수와 혈액 화학은 정상 범위 내에 있었고 HIV 와 B 형 간염 및 C 형 검사는 음성이었습니다.

프로토콜

연구에 의해 승인되었 릴(프랑스)위원회에서 인간을 실험하고 표준과 일치하고 윤리적인 원리를 연구에 대한 생물학적 리듬에 인간(Touitou et al., 2004). Melatonin 일주기 리듬었을 공부하는 동안 하나의 눈을 멀게,무작위배정,크로스오버 비교 연구 26 서 알코올 세션 26 서 위약니다. 알코올 세션 동안,0.5 와 0 사이의 혈중 알코올 농도(BAC)를 생성하고 유지하기 위해 1 일째 10:00 에서 2 일째 12:00 사이에 256g 의 에탄올을 투여 하였다(표 1).세션 전반에 걸쳐 7g/l. 를 구하는 중요한 BAC 의 시작 부분에서 데이터 수집기간(12:00),20g 에탄올의 혼합 과일 주스,었으로 경구 투여 10:00,11:00,12:00,다음에 10g/h13:00~21:00 07:00~11:00 니다. 과일 주스는 위약 세션 동안 단독으로 투여되었다. 또한,식염수 용액에 7g/h 의 알코올(Curethyl*,AJC Pharma,Chateauneuf,France)을 밤새 정맥 내 투여 하였다(22:00 과 06 사이:00)알코올 세션 동안,그리고 대조 세션에서만 식염수 용액,피험자가 충분한 BAC 를 자고 유지할 수 있도록. 모든 세션은 11 월에서 4 월 사이에 열렸습니다. 각 과목에 대한 세션은 2 주에서 5 주 사이 떨어져있었습니다. 피험자는 08:00 에 임상 조사 센터에 입원했다. 1 일 10 시부 터 2 일 15 시까 지 관찰 기간 동안 그들은 침대에 머물러 텔레비전을 읽고 보았습니다. 그들은 1 일째 08:00,12:00 및 19:00 과 2 일째 08:00 및 12:00 에 표준화 된 식사를 먹었습니다. 그들은 2 일째 15 시에 센터를 떠났습니다. 22:00 에서 06:00 사이에 조명이 꺼졌습니다. 혈액 샘플 수집되었을 측정하 BAC 에서 5 시간 점(12:00, 18:00, 24:00, 06:00, 12:00)및 melatonin 농도에서는 29 시간 포인트(12:00, 15:00, 18:00 한 다음 30 분간 18:00 04:00, 05:00, 06:00, 07:00, 08:00, 11:00, 15:00). 22:00 에서 06:00 사이의 혈액 수집 동안,방은 평균 50 럭스의 강도로 빛으로 조명되었습니다.

호르몬 분석

Melatonin 농도를 측정하였고 상업적인 효소결합 면역 분석법(ELISA)(Boeringer Mannheim,France)에서 완전히 자동화된 분석기(ES700). 분석 간 분석 가변성을 피하기 위해 모든 분석법은 프로토콜의 끝에서 단일 큰 배치로 수행되었습니다. 모든 샘플을 분석실험까지 -20℃에서 동결시켰다. 멜라토닌(65pg/ml)에 대한 변이 계수는 6.1%였다.

통계분석

우리가 사용하여 분산 분석 혼합선형 모델에 대한 짝을 비교를 공부하는 사이의 차이점을 의미한 곡선에서 두 가지 조건이(알코올 없이 알코올). 고정 효과는 조건(2 레벨),시간(29 레벨)및 시간–조건 상호 작용이었다. 주제 효과를 것으로 간주되었고 우리가 선택한 첫 번째 순서로 자동 회귀분산 패턴을 계정으로 간의 종속성을 반복 측정합니다. 이 모델은 AIC 기준(Akaike,1974)에 따라 선택되었습니다. 각 시간 점에서의 차이의 비교는 Bonferroni 보정을 사용했다. 따라서 P-값<0.002 는 유의미한 것으로 간주되었다.

결과

혈중 알코올 농도

멜라토닌. 그룹 와이즈 분석(그림 1)

알코올 및 무 알코올 세션 동안 멜라토닌 곡선은 거의 동일했다. 면서 커브는 동안 알코올 세션을 표시하는 경향이 있지만 지연의 발병 melatoninsecretion 비교와 알코올을 무료로,데이터의 분석은 보이지 않았 통계적으로 유의한 효과가하여 알코올에 melatonin 분비(P=0.45). 분비 피크의 평균값은 알코올없는 세션에서 128pg/ml±68 이고 알코올 세션에서 120pg/ml±57 이었다. 24 시간 이상의 평균 멜라토닌 분비는 각각 50.8pg/ml±27 및 45pg/ml±20 이었다.

멜라토닌. 개별 분석(그림 2)

엄격하게 밤의 분비를 melatonin 볼 수 있었는 모든 과목에서 두 동안 알코올 무료 세션 동안 알코올 세션이 있습니다. 혈장 농도는 두 세션 사이의 피험자에서 완전히 일치했다. 일부 과목 등을 표시하는 지연의 발병 melatonin 분비 또는 때에는 반 피크 값에 도달했(목 1, 2, 3, 4, 6, 10). 따라서 멜라토닌 분비가 시작된 시간은 11 명의 피험자 중 6 명에 대해 이렇게 바뀌었다. 이 차이는 일관된 방향으로 모든 과목은 항상 지연,또는 시간에는 야 melatonin 분비를 시작 시간에는 반 피크 값에 도달했습니다.

토론

우리의 데이터를 분명하게 보여주는 모든 과목 이 연구에서 분비되는 melatonin 밤에만. 일주기 멜라토닌 분비는 야행성 분비와 하루 동안 순환하는 멜라토닌이없는 두 세션에서 관찰되었다.

따라서 우리의 결과는 알코올 중독자에서의 일주 멜라토닌 분비에 관한 문헌의 관찰에 새로운 빛을 비췄다.

Majumdar and Miles(1987)는 알코올 의존 환자에서 멜라토닌 분비시기의 교란을보고 한 최초의 사람이었다. 이 저자 검사 melatonin 분비하는 동안 오후에 28 남성 알코올 의존하는 환자,누구의 모든 소비했 이상 100g/d 의 알코올에 대한 더 많은 7 년 이상입니다. 멜라토닌은 오후 동안 13 명의 피험자에서 검출 가능했다(농도<5ng/l). 낮의 멜라토닌 분비를 설명하는이 핵심 기사는 이탈리아 팀의 3 건의 출판물이 뒤 따랐다. 두 개의 보고 melatonin 측정 10 에서 알코올 의존하는 환자,첫 번째는 동안 알코올 소비와 다음의 2 주 후에 절제. 이들은 건강한 연령 일치 자원 봉사자 대조군에서의 측정과 비교되었다(Murialdo et al.,1991;Fonzi 등., 1992). 결과 보는 요 melatonin 농도는 동안 알코올 소비를 크게 높은 알코올 의존하는 환자보다에서 컨트롤(316.환자에서 2±36pmol/24h 및 대조군에서 147±34pmol/24h). 이 차이는 주로 주간 분획에서 높은 요로 멜라토닌 수치 때문이었습니다. 반대로,두 그룹은 야간 분율에 대해 크게 다르지 않았다. 밤/낮 분획의 비율은 10 명의 환자 중 6 명 중 1 명 미만이었고 다른 4 명 중 1 명보다 더 컸다(일반적으로 훨씬 큼). 금욕 14 일 후,이 비율은 모든 환자와 대조군 피험자에서 1 을 초과했습니다.

Fonzi 등. (1994)증명서 10-알코올 의존 과목의 전과 후 철수는 혈청 melatonin 농도 했다 동안 더 높은 알코올 소비 보다는 후 철수하고 보다 큰 사람들어 주제입니다. 그들은 또한 급성 금단 기간 동안 멜라토닌 분비의 일주기 리듬이 사라 졌다고보고했다. 섬망의 떨림을 가진 두 명의 환자에서 비슷한 관찰이 이루어졌다(Mukai et al.,1998),야간 및 주간 혈청 멜라토닌 농도가 동등했다(4 시간마다 샘플을 채취).

우리의 결과는 알코올이 일주 멜라토닌 분비에 아무런 영향을 미치지 않았 음을 분명히 보여줍니다. 가설에 따라서 필요한 시도를 설명하는 보고서 문헌에서 보여주는 진보적인 지연을 분비를 피크는 결국 지도를 낮의 분비물입니다. 이전의 연구는 알코올이 멜라토닌 분비를 억제한다는 것을 나타내지 만(Danel and Touitou,2004),이 실험은 그러한 억제를 보여주지 못한다. 이 발견의 부재는 혈중 알코올 농도와 관련이있을 수 있습니다. 에탄올이 멜라토닌 분비를 억제 할 수있는 수준은 여전히 결정되어야한다. 최근의 한 간행물(Kuhlwein et al. 2003 년)보고서에서 지연 melatonin 분비의 알코올 의존하는 환자는 매우는 최근에 중지 마시고,같은 방향으로 우리는 관찰에서의 6 우리의 11 주제입니다. 는 연구를 모색하고 검토 사이의 관계 질환을 잘 알코올 의존하는 환자는 즉시 철수 후 및 melatonin 및 코티솔 농도,관찰연에서는 야 melatonin peak11 알코올 의존하는 환자는 즉시 철수 후에 비해 10 일치 하는 나이 제어합니다. 지연은 수면 대기 시간과 상관 관계가 있었다. 그러나 그들은 멜라토닌의 주간 분비를 테스트하지 않았습니다.

이제는 우리가 보는 알코올을 자체가 직접적 원인이 낮 melatonin 분비,우리는 가설에 교란에 타이밍의 melatonin 분비에서 문학 때문이에서 변화 circadian clock 멜라닌의 분비를 표시하는 표시 가능한 내부 동기 이탈 도중 만성 알코올 소비입니다. 이것이 발생하는 에탄올 수준은 여전히 결정되어야합니다. 또 다른 설명이는 낮 melatonin 분비에서 볼 알코올로 인해 만성적으로 높은 알코올의 원인이 낮 melatonin 분비 메커니즘을 통해 할 수 없으로 주기 타이밍. 그러한 경우,알코올 중독자에서 볼 수있는 멜라토닌 주간 분비는 탈 동기화의 결과보다는 원인 일 것입니다.

Institut national de la Santé et de la Recherche médicale 과 Centre Régional et Universitaire de Lille 이 지원합니다.쩔짤쨌짱쨘째쩍 짹쨍쨌짹쨍 쨉챨철쨌 32 짹챈 30,13 첸 쩔짙쩔징징쩔짙째챠쨉쨉()째챠째쨈쩌쩐(1688-7662 (

)통계 모델 식별에 대한 새로운 모습. 자동 제어에 ieee 거래. 정보 이론에 관한 제 2 회 국제 심포지엄 진행 19,716-723.

저자모

1service d’addictologie,중앙 병원 등 릴 59037 릴 Cedex,프랑스

2Service de Biochimie médicale et de Biologie moléculaire,파킬테 드 Médecine Pitié Salpêtrière75013,프랑스,파리