アジュバント療法の有無にかかわらず、患者の無再発生存のカプラン-マイヤー分析。中央値よりも高いRDIを有するfolfoxまたはcapoxによるアジュバント治療を受けている患者は、RFS（）の有意な改善を示した。 しかし、folfoxまたはcapoxで治療された患者におけるオキサリプラチン用量強度の亜分析は、RFSにおいて有意な改善を示さなかった（表3および図3）。

> median RDI ≤ median RDI Total Total Number of pts 33 33 66 Median RDI (iqr) 0,92 (0,86–0,98) 0,65 (0,30–0,76) 0,000 0,83 (0,64–0,92) Recurrence rate 0,36 0,42 0,801 0,39 Median RFS (iqr) 5,49 (2,12–7,91) 5,08 (1,52–6,83) 0,590 5,22 (1,71–7,39) Folfox/capox Number of pts 20 22 42 Median RDI (iqr) 0,89 (0,84–0,95) 0,71 (0,44–0,76) 0,000 0,82 (0,70–0,87) Recurrence rate 0,1 0,36 0,071 0,24 Median RFS (iqr) 6,94 (5,32–7,65) 5,11 (2,47–6,93) 0,045 5,51 (3,83–7,21) Oxaliplatin Number of pts 20 22 42 Median RDI (iqr) 0,88 (0,74–0,95) 0,50 (0,39–0,63) 0,000 0,67 (0,50–0,87) Recurrence rate 0,2 0,27 0,732 0,24 Median RFS (iqr) 6,94 (3,40–7,65) 5,36 (3,83–6,93) 0,602 5,51 (3,83–7,21) 5FU Number of pts 10 14 24 Median RDI (iqr) 1,00 (0,94–1,00) 0,55 (0,26–0,87) 0,000 0,87 (0,36–0,99) Recurrence rate 0,6 0,71 0,673 0,67 Median RFS (iqr) 2,11 (1,11–10,21) 2,63 (1,25–5,50) 0,865 2,55 (1,20–9,47)

RDI = relative dose intensity; pts = patients; iqr = interquartile range; RFS = recurrence-free survival; 5FU = 5-fluorouracil (also includes capecitabine). Subanalysis of oxaliplatin RDI in patients treated with capox or folfox.

Table 3

Influence of relative dose intensity on recurrence-free survival.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 3

Kaplan Meier analyses of recurrence-free survival based on relative dose intensity (RDI) of adjuvant chemotherapy.

4. ディスカッション

この研究は、毎日の実践における結腸癌の治療を扱っています。 十八人の患者（3％）は、自分の要求で、またはこの時点でこのセンターでは利用できない治療、例えば部分肝切除のために、専門の癌センターに紹介されました。 これは、いくつかの必然的な選択バイアスを導入します。 このコホートの長い包含の期間は不注意に2004年にアジュバント療法へオキサリプラチンの付加である最も重要な2008年対2002年に診断される患者間のアジュバント処置の相違を引き起こします。 このコホートでは、オキサリプラチンベース療法で治療された患者の81％がfolfoxレジメンを受けた。 多くの中心で好まれた処置はcapox療法です。 Ｃａｐｏｘはより低いＲＤＩと関連しているが、ＯＳおよびＲＦＳに有意差は処置の間に観察されなかった。

このコホートの全生存率は、アジュバント療法で治療されていない患者および周術期合併症で死亡している患者がこの分析に含まれているため、他のコホートで観察されている患者と比較して、アジュバント療法で治療されていない患者では過小評価されている。 （これらの患者の特徴については付録Dを参照してください。）これらの患者のほとんどがoctogenariansで、高いCharlsonの索引があるのでほとんどがにもかかわらず修飾しないので補助療法なしで扱われないグループにそれらを含

この研究は、検査されたリンパ節の数とステージ2疾患の患者における再発のリスクとの間に逆相関を示し、低分化腫瘍、LVIまたはPNI、およびT4状態 同様の結果は、近位腫瘍の再発のリスクが有意に増加し、LNRまたはN2状態が増加したことを除いて、ステージ3疾患の患者について得られた。 これらの結果は，腫よう部位とＲＦＳとの関連を除いて，以前の報告と一致した。 したがって、この観察を支持するためには、より多くの証拠が必要である。

ステージ2結腸癌患者における補助化学療法の追加の利点を評価するために、いくつかの試験およびメタ分析が行われている。 過去の多くの研究は十分に動力を与えられておらず、証拠のほとんどは、ステージ2およびステージ3疾患の両方の患者を含む試験のプールされたメタアナリシスから来ている。 現在、再発の高められた危険にあり、マイクロサテライトの不安定のないと感知される段階2の病気の患者だけアジュバント処置のための徴候があ これはオランダの治療戦略を反映しており、アジュバント療法で治療されたステージ2患者における有意ではないが、より高い再発率の観察を説明す この研究には、アジュバント療法で治療されたステージ2疾患の患者は9人しか含まれていませんが、これは、これらの患者が再発のリスクが高く、アジュバント治療の恩恵を受ける可能性があることを示唆しています。 この仮説は他の調査からの前の調査結果によって確認され、結腸癌のアジュバント処置のための現在のオランダおよびアメリカの指針で輪郭を描か

このコホートでは、補助療法で治療されたステージ3疾患の患者は、手術単独で治療された患者と比較して、再発のない生存率が有意に増加した。 再発率は補助化学療法の有無にかかわらず治療された患者でほぼ同一であった。 段階3の病気の補助療法の重要な存続の利点が多数の大きい無作為化された試験で示されたので、ここに観察される結果は幾分失望しています。 これは、統計的検出力の欠如と小さな効果サイズの組み合わせが原因である可能性があります。 この効果の減少は、日常生活または対照臨床試験で治療された患者間の特性の違いによって説明することができる。 現在の人口をモザイクおよびNO16968試験の人口と比較すると、日常生活における年齢の中央値は約10年高くなっています。 オキサリプラチンの中央線量強度は、このコホートでは11-13％低かった。 モザイク研究では、患者の87％における最大用量指数のみが記載されているが、5-FU単剤療法の用量強度は類似していた。 さらに、これらの試験は、1または0のECOG性能スコアおよび少なくとも5年の平均余命を必要とするNO16968試験のような併存疾患に関してより厳格な除外基準を有する。 したがって、これらの試験の結果は、補助治療の利益を過大評価する可能性があり、通常の日常診療でステージ3疾患を提示する患者の大部分に外挿す

アジュバント化学療法の有無にかかわらず治療された患者におけるこのコホートで観察された同様の再発率は、非腫瘍関連事象による死亡リスクを増加させるにつれて、併存疾患の増加および全生存率の低下がアジュバント療法の有効性を低下させることを示している。 従ってアジュバント療法からの患者の存続の利点は彼または彼女の平均余命と直接関連し、患者および臨床医によってなされる処置の決定の重

潜在的な生存利益にかかわらず、補助化学療法、特にオキサリプラチンによって引き起こされる毒性および有害事象は、有意な患者の罹患率をもたら 化学療法の高用量は、許容される場合、癌関連の生存を改善するという概念は明らかであるが、化学療法の増加用量を評価する無作為化比較試験は、 Chau et al. 5FU/LVではなく、六つの三ヶ月の治療スケジュールの非劣性を観察し、GERCOR研究は5fu/LVでより長い治療の効果を示さなかった。

化学療法の用量強度が生存に及ぼす影響のこの遡及的分析は、併存疾患および治療戦略に基づいてバイアスを導入するが、ほとんどのバイアスは、アジュバント設定における無再発生存を評価することによって除去された。 オキサリプラチン療法のＲＤＩと無再発生存との間に有意な関連が認められた。 これはRFSの隔離されたオキサリプラチンの線量の効果に翻訳しなかったし、そのように5-FUのアナログのRDIに大抵依存しているようです。 これはoxaliplatinの線量を下げ、結果にかなり影響を与えないで無効にするpolyneuropathyを減らす機会を作成できます。 しかし、これらの結果は、結腸癌の補助治療における転帰に対する用量強度の影響を示すので、臨床医は慎重に進むべきである。 より大きな前向き研究の結果が提示されるまで、判断は保留されるべきである。

結論として、この研究は、以前に報告された無作為化臨床試験で補助化学療法の効果が過大評価され、併存疾患が方程式に考慮されていないため、非選 なお、オキサリプラチンによって基づく補助療法の高い相対的な線量の強度は改善された再発なしの存続と関連付けられます。 （継続）アジュバント療法の利点と欠点についてのステージ2と3結腸癌の患者の異種グループにカウンセリングは、ケースバイケースで実行されるべきです。

この論文は文献に何を追加しますか？

大腸がんは、主に高齢の患者に発生する悪性腫瘍です。 補助化学療法の結果は、より若い、通常は適合した患者に基づいている。 高齢の患者はしばしば併存疾患を有し、補助療法の結果は失望している。 臨床医は、補助化学療法を行うことを決定する際に、併存疾患および平均余命を考慮に入れるべきである。

付録

A.除外

表4を参照してください。

B. Definition of Variables

Overall Survival. Time of diagnosis (per month) until time of death (per month).

Recurrence-Free Survival. 切除日から再発日まで（放射線学的または病理学的に確認された）、死亡日に検閲された。

病理報告から推定されるTNM7分類によるTNM分類：tステージ1およびTステージ2は、ステージ3疾患の患者におけるT4腫瘍の再発リスクの評価において除外された。

腫瘍の分化。 貧乏人と貧乏人対中moderate、中moderateから良い、そして良い。

リンパ血管および/または神経周囲の浸潤は、病理学者によって病理報告書に記載されているとおりである。

リンパ管および/または神経周囲の浸潤

リンパ節比。 検査されたリンパ節の数で割った転移性リンパ節の数。

腫瘍部位。 遠位結腸は下行結腸とs状結腸からなる。 近位結腸は、脾臓の屈曲の近位にある部分として定義される。 同期腫瘍は、腫瘍部位に関する分析から除外された。

治療薬あたりの相対用量強度。 用量指数は、投与された累積用量の割合を計画累積用量で割ったものである。 20%より小さい線量への変更は重量の変更の結果であると仮定されました。 時間指数は、投与された治療サイクルに割り当てられた時間を、前記サイクルの完了までの実際の持続時間で割ったものによって計算された。 相対線量強度は、線量指数と時間指数を掛け合わせて算出した。

参照として使用された化学療法レジメンは以下のものであった：

5-FU+LV（ロズウェル-パーク-レジメン）5-FU500mg/m2ivボーラス1時間ロイコボリンの開始後、ロイコボリン500mg/m2iv2時間にわたって、Qw×6wks8wksごとに3-4サイクル。

5-FU + LV (Mayo Clinic Regimen) 5-FU 370–425 mg/m2/d iv bolus d1–5, Leucovorin 20–25 mg/m2/d iv bolus d1–5, Q4w × 6 cycles.

Capecitabine Capecitabine (Xeloda) 1250 mg/m2 po bid × 14 days, Q3w × 8 cycles.

FOLFOX4 Leucovorin 200 mg/m2 iv over 2 hrs before 5-FU, d1 and 2, 5-FU 400 mg/m2 iv bolus and then 600 mg/m2 iv over 22 hrs, d1 and d2, Oxaliplatin (Eloxatin) 85 mg/m2 iv d1, Q2w × 12 cycles.

CAPOX Capecitabine (Xeloda) 1000 mg/m2 po bid × 14 days, Oxaliplatin (Eloxatin) 130 mg/m2 iv over 2 hrs d1, Q3w × 8 cycles.

Cause of Death. 次のカテゴリからなるカテゴリ変数として定義されます：治療関連、腫瘍関連、その他、不明、および生きています。 患者がプライマリケア医に紹介された場合、または転移した悪性腫瘍の治療選択肢がない場合、彼または彼女は腫瘍の進行で死亡したと仮定され 患者がフォローアップに失われた場合、少なくとも5年の無病期間がある場合、彼または彼女は他の原因で死亡したとみなされます。

C.Charlson Age Comorbidity Index

Charlson indexは診断時に測定した。 診断された結腸癌は、総スコアを計算する際に考慮されなかった（表5参照）。