デュアル抗血小板療法(DAPT)1試験は、経皮的冠動脈介入および薬物溶出ステントの配置後の30ヶ月対12ヶ月の抗血小板治療を比較した無作為化、二重盲検、プラセボ対照試験であった。 ステント留置後、患者はアスピリンとクロピドグレル（Plavix）またはプラスグレル（Effient）のいずれかからなる二重抗血小板療法の12ヶ月を受け、その後、二重抗血小板療法（アスピリンとクロピドグレルまたはプラスグレル）またはアスピリンとプラセボの18ヶ月の継続的な治療に無作為化された。 研究者らは、患者が受け取った抗血小板薬を選択し、約三分の二はクロピドグレルを受け取り、三分の一はプラスグレルを受け取った。 急性冠症候群は、患者の約46％におけるステントの適応であった。

DAPT試験では、クロピドグレルまたはプラスグレルによる30ヶ月の拡張抗血小板療法は、ステント血栓症および心臓発作のリスクを減少させたが、12ヶ月群と比較して出血のリスクおよび死亡の全体的なリスクを増加させたことが示された。 死亡率が高かったのは、主に非心血管原因、主に癌および外傷による死亡数が多かったことによるものであった。 死亡率の増加は、クロピドグレルを受けている患者では明らかであったが、プラスグレルではなかった。

DAPT試験からの死亡および癌関連死のリスク増加のシグナルを調査するために、FDAはDAPT試験を評価し、死亡率、癌による死亡率、または癌有害事象の率 メタアナリシスに含まれている試験は、クロピドグレル＋アスピリンアーム（長期は12ヶ月以上）、アスピリン単独または短期クロピドグレル＋アスピリン（6ヶ月以下）のコンパレータアームであり、少なくとも一年の計画されたフォローアップを有していた。 DAPT試験からの知見は、そのグループの死亡および癌死のリスクの増加を示唆したので、我々はクロピドグレルに私たちの調査を焦点を当てた。

全死因死亡の増加のシグナルの調査

DAPT試験では、クロピドグレルとアスピリンの長期使用は死亡リスクの有意な増加と関連していた（2.2％30ヶ月対1.5％12ヶ月）が、プラスグレルとアスピリンのリスクの増加は観察されなかった（1.6％30ヶ月対1.6％12ヶ月）。FDA試験レベルのメタアナリシスには、全死因死亡率に対するクロピドグレルの影響を調査するために、12件の試験2-13（56,799人の患者）が含まれていた。

全死因死亡率の発生率は、長期クロピドグレル＋アスピリンアームで6.7％、比較器で6.6％であり、マンテルヘンツェルリスク差（MH RD）=0.04％、95％信頼区間（CI）（-0.35％、0.44％）であった。

冠動脈疾患の患者または冠動脈疾患のリスクのある患者を登録したこれらの試験の9のサブセット（45,374人の患者）に焦点を当てた同様のメタアナリシスも、全原因死亡率のリスクに差はないことを示唆した。

がん死亡リスク増加のシグナルの調査

DAPT試験では、有害事象として報告されたがんのリスクは、登録後に報告されたがんを考慮した場合、クロピドグレルを投与された30ヶ月（2.4％）と12ヶ月（2.3％）の間で異ならなかった（研究の0月から33月）。 我々は、報告された有害事象とは異なる場所に癌の病歴または癌の病歴を有する患者における”新しい”癌を含む、癌有害事象データのいくつかの分析を行 クロピドグレル群における30ヶ月対12ヶ月の腕の癌の相対リスクは、分析に応じて0.95から1.2の範囲であった。 最初に報告されたがん有害事象までの時間の分析では、すべてのがんで1.06、95％CI（0.80～1.41）、新規がんで0.95、95％CI（0.70～1.28）のハザード比が示された。 プラスグレル群の同様の分析では、がん関連有害事象の相対リスクは1.4～1.6であり、すべてのがんで1.51,95%CI（0.97～2.36）、新規がんで1.51,95%CI（0.96～2.40）のハザード比が得られた。 報告された癌部位のパターンは、部位特異的効果を示唆しなかった。

DAPT試験の30ヶ月群におけるクロピドグレルの癌関連有害事象のリスクの増加はなかったにもかかわらず、癌関連死のリスクは12ヶ月群と比較して増加した（30ヶ月群0.7％対12ヶ月群0.2％）。 対照的に、プラスグレルについては、30ヶ月群では12ヶ月群（上記参照）と比較して癌有害事象のリスクが高い傾向があったが、癌死のリスクは両方の研究群で同一であった（0.4％対0.4％）。 これらの知見は、和解することは困難です。

DAPT試験以外の臨床試験におけるクロピドグレルの癌シグナルを探索するために、FDAは二つの試験レベルのメタ分析を行った。 1つ目は、4件の試験からのがん関連有害事象の解析で、がん有害事象に関する情報を得た2-5(37,835人の患者)で、クロピドグレルとアスピリンの長期使用とアスピリン単独または短期クロピドグレルとアスピリンのいずれかの使用を比較しました。 がん有害事象の発生率は、長期クロピドグレルプラスアスピリンに対して4.2％であり、比較器に対して4.0％であった。 長期クロピドグレル＋アスピリンを投与された患者と対照患者との間には、4件の試験で癌有害事象の発生率に明らかな差はなかった。

第二の試験レベルのメタ分析は、癌関連の死亡を評価するために行われ、癌死亡に関する情報を有する五つの試験が含まれていた2-6（40,855人の患者）。 癌死の発生率は、長期クロピドグレルプラスアスピリン群では0.9％であったが、比較器では1.1％であった。 長期クロピドグレル＋アスピリン群と対照群との間には、5件の試験で癌死亡の発生率に明らかな差はなかった。

DAPT試験のがん関連有害事象（プラスグレルでは増加したが、クロピドグレルでは増加しなかった）およびがん関連死亡（クロピドグレルでは増加したが、プラスグレルではない）に関する知見は、他の無作為化対照臨床試験の分析では観察されていない。 DAPTからの潜在的なシグナルを評価するために実施された他の試験のFDAの試験レベルのメタアナリシスは、長期クロピドグレル療法に関連する癌の有害事象または癌関連死のリスクの増加を示唆していません。

結論

私たちのレビューは、冠状動脈疾患を有する、またはリスクがある集団における全体的な死亡率に対するクロピドグレルの有害または有益な効果の証拠は見出されず、癌に影響を及ぼさなかった。