EFFETTI COLLATERALI
Studi Clinici Esperienza
Poiché gli studi clinici sono condotti in condizioni molto variabili, le reazioni avverse dei tassi osservati in studi clinici di un farmaco non può essere direttamente confrontato con i tassi di negli studi clinici di un altro farmaco e potrebbe non riflettere i tassi osservati in pratica.
Adulti
La sicurezza delle formulazioni di ZYVOX è stata valutata in 2.046 pazienti adulti arruolati in sette studi clinici controllati con comparatore di fase 3, che sono stati trattati fino a 28 giorni.
Dei pazienti trattati per infezioni non complicate della cute e della struttura cutanea (uSSSIs), il 25,4% dei pazienti trattati con ZYVOX e il 19,6% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto hanno manifestato almeno un evento avverso correlato al farmaco. Per tutte le altre indicazioni, il 20,4% dei pazienti trattati con ZYVOX e il 14,3% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto hanno manifestato almeno un evento avverso correlato al farmaco.
La Tabella 2 mostra l ‘incidenza di reazioni avverse tutte correlate al trattamento riportate in almeno l’ 1% dei pazienti adulti in questi studi con la dose di ZYVOX.
Tabella 2: Incidence (%) of Treatment-Emergent Adverse Reactions Occurring in >1% of Adult Patients Treated with ZYVOX in Comparator-Controlled Clinical Trials
| ADVERSE REACTIONS | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections | All Other Indications | ||
| ZYVOX 400 mg by mouth every 12 hours (n=548) |
Clarithromycin 250 mg by mouth every 12 hours (n=537) |
ZYVOX 600 mg every 12 hours (n=1498) |
All Other Comparators* (n=1464) |
|
| Headache | 8.8 | 8.4 | 5.7 | 4.4 |
| Diarrhea | 8.2 | 6.1 | 8.3 | 6.4 |
| Nausea | 5.1 | 4.5 | 6.6 | 4.6 |
| Vomiting | 2.0 | 1.5 | 4.3 | 2.3 |
| Dizziness | 2.6 | 3.0 | 1.8 | 1.5 |
| Rash | 1.1 | 1.1 | 2.3 | 2.6 |
| Anemia | 0.4 | 0 | 2.1 | 1.4 |
| Taste alteration | 1.8 | 2.0 | 1.0 | 0.3 |
| Vaginal moniliasis | 1.8 | 1.3 | 1.1 | 0.5 |
| Oral moniliasis | 0.5 | 0 | 1.7 | 1.0 |
| Abnormal liver function tests | 0.4 | 0.2 | 1.6 | 0.8 |
| Fungal infection | 1.5 | 0.2 | 0.3 | 0.2 |
| Tongue discoloration | 1.3 | 0 | 0.3 | 0 |
| Localized abdominal pain | 1.3 | 0.6 | 1.2 | 0.8 |
| Generalized abdominal pain | 0.9 | 0.4 | 1.2 | 1.0 |
| * Comparators included cefpodoxime proxetil 200 mg by mouth every 12 hours; ceftriaxone 1 g intravenously every 12 hours; dicloxacillin 500 mg by mouth every 6 hours; oxacillin 2 g intravenously every 6 hours; vancomycin 1 g intravenously every 12 hours. | ||||
Dei pazienti trattati per uSSSIs, il 3,5% dei pazienti trattati con ZYVOX e il 2,4% dei pazienti trattati con il comparatore hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi correlati al farmaco. Per tutte le altre indicazioni, le interruzioni dovute ad eventi avversi correlati al farmaco si sono verificate nel 2,1% dei pazienti trattati con ZYVOX e nell ‘ 1,7% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto. Gli eventi avversi correlati al farmaco riportati più comuni che hanno portato alla sospensione del trattamento sono stati nausea, mal di testa, diarrea e vomito.
Pazienti pediatrici
La sicurezza delle formulazioni di ZYVOX è stata valutata in 215 pazienti pediatrici di età compresa tra la nascita e gli 11 anni e in 248 pazienti pediatrici di età compresa tra i 5 e i 17 anni (146 di questi 248 avevano un’età compresa tra i 5 e gli 11 anni e 102 tra i 12 e i 17 anni). Questi pazienti sono stati arruolati in due studi clinici controllati con comparatore di fase 3 e sono stati trattati fino a 28 giorni. Nello studio di pazienti pediatrici ospedalizzati (nascita attraverso 11 anni) con infezioni Gram-positive, che sono stati randomizzati 2 a 1 (linezolid: vancomicina), la mortalità era 6.0% (13/215) nel braccio linezolid e 3,0% (3/101) nel braccio vancomicina. Tuttavia, data la grave malattia di base nella popolazione di pazienti, non è stato possibile stabilire alcuna causalità.
Dei pazienti pediatrici trattati per uSSSIs, il 19,2% dei pazienti trattati con ZYVOX e il 14,1% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto hanno manifestato almeno un evento avverso correlato al farmaco. Per tutte le altre indicazioni, il 18,8% dei pazienti trattati con ZYVOX e il 34,3% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto hanno manifestato almeno un evento avverso correlato al farmaco.
La Tabella 3 mostra l ‘incidenza di reazioni avverse all-causalità, emergenti dal trattamento, riportate in più dell’ 1% dei pazienti pediatrici (e in più di 1 paziente) in entrambi i gruppi di trattamento negli studi di fase 3 controllati dal comparatore.
Tabella 3: Incidence (%) of Treatment-Emergent Adverse Reactions Occurring in > 1% of Pediatric Patients (and >1 Patient) in Either Treatment Group in Comparator-Controlled Clinical Trials
| ADVERSE REACTIONS | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections* | All Other Indications†, | ||
| ZYVOX (n=248) |
Cefadroxil (n=251) |
ZYVOX (n=215) |
Vancomycin (n=101) |
|
| Diarrhea | 7.8 | 8.0 | 10.8 | 12.1 |
| Vomiting | 2.9 | 6.4 | 9.4 | 9.1 |
| Headache | 6.5 | 4.0 | 0.9 | 0 |
| Anemia | 0 | 0 | 5.6 | 7.1 |
| Thrombocytopenia | 0 | 0 | 4.7 | 2.0 |
| Nausea | 3.7 | 3.2 | 1.9 | 0 |
| Generalized abdominal pain | 2.4 | 2.8 | 0.9 | 2.0 |
| Localized abdominal pain | 2.4 | 2.8 | 0.5 | 1.0 |
| Loose stools | 1.6 | 0.8 | 2.3 | 3.0 |
| Eosinophilia | 0.4 | 0.8 | 1.9 | 1.0 |
| Pruritus at non-application site | 0.8 | 0.4 | 1.4 | 2.0 |
| Vertigo | 1.2 | 0.4 | 0 | 0 |
| * I pazienti di età compresa tra 5 e 11 anni hanno ricevuto ZYVOX 10 mg/kg per via orale ogni 12 ore o cefadroxil 15 mg / kg per via orale ogni 12 ore. I pazienti di 12 anni o più hanno ricevuto ZYVOX 600 mg per via orale ogni 12 ore o cefadroxil 500 mg per via orale ogni 12 ore. † I pazienti dalla nascita fino agli 11 anni di età hanno ricevuto ZYVOX 10 mg/kg per via endovenosa ogni 8 ore o vancomicina da 10 a 15 mg/kg per via endovenosa ogni 6-24 ore, a seconda dell’età e della clearance renale. |
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Dei pazienti pediatrici trattati per uSSSIs, l ‘ 1,6% dei pazienti trattati con ZYVOX e il 2,4% dei pazienti trattati con il comparatore hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi correlati al farmaco. Per tutte le altre indicazioni, le interruzioni dovute ad eventi avversi correlati al farmaco si sono verificate nello 0,9% dei pazienti trattati con ZYVOX e nel 6,1% dei pazienti trattati con il farmaco di confronto.
Anomalie di laboratorio
ZYVOX è stato associato a trombocitopenia quando usato a dosi fino a 600 mg inclusi ogni 12 ore fino a 28 giorni. Negli studi di fase 3 controllati dal comparatore, la percentuale di pazienti adulti che hanno sviluppato una conta piastrinica sostanzialmente bassa (definita come meno del 75% del limite inferiore della norma e/o del basale) è stata del 2,4% (intervallo tra gli studi: 0,3-10,0%) con ZYVOX e dell ‘ 1,5% (intervallo tra gli studi: 0,4-7,0%) con un comparatore. In uno studio su pazienti pediatrici ospedalizzati di età compresa tra la nascita e gli 11 anni, la percentuale di pazienti che ha sviluppato una conta piastrinica sostanzialmente bassa (definita come inferiore al 75% del limite inferiore della norma e/o del basale) è stata del 12,9% con ZYVOX e del 13,4% con vancomicina. In uno studio ambulatoriale su pazienti pediatrici di età compresa tra 5 e 17 anni, la percentuale di pazienti che ha sviluppato una conta piastrinica sostanzialmente bassa è stata dello 0% con ZYVOX e dello 0,4% con cefadroxil. La trombocitopenia associata all’uso di ZYVOX sembra dipendere dalla durata della terapia (generalmente superiore a 2 settimane di trattamento). La conta piastrinica per la maggior parte dei pazienti è tornata all ‘ intervallo normale/basale durante il periodo di follow-up. Non sono stati identificati eventi avversi clinici correlati negli studi clinici di fase 3 in pazienti che sviluppavano trombocitopenia. Eventi emorragici sono stati identificati in pazienti trombocitopenici in un programma di uso compassionevole per ZYVOX; il ruolo di linezolid in questi eventi non può essere determinato .
Le modifiche osservate in altri parametri di laboratorio, indipendentemente dalla relazione con il farmaco, non hanno rivelato differenze sostanziali tra ZYVOX e i comparatori. Questi cambiamenti non sono stati generalmente clinicamente significativi, non hanno portato alla sospensione della terapia e sono stati reversibili. L’incidenza di pazienti adulti e pediatrici con almeno un valore ematologico o chimico del siero sostanzialmente anormale è presentata nelle tabelle 4, 5, 6 e 7.
Tabella 4: Percent of Adult Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Hematology Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections | All Other Indications | ||
| ZYVOX 400 mg every 12 hours | Clarithromycin 250 mg every 12 hours | ZYVOX 600 mg every 12 hours | All Other Comparators†, | |
| Hemoglobin (g/dL) | 0.9 | 0.0 | 7.1 | 6.6 |
| Platelet count (x 103/mm³) | 0.7 | 0.8 | 3.0 | 1.8 |
| WBC (x 103/mm³) | 0.2 | 0.6 | 2.2 | 1.3 |
| Neutrophils (x 103/mm³) | 0.0 | 0.2 | 1.1 | 1.2 |
| * <<50% for neutrophils) of Lower Limit of Normal (LLN) for values normal at baseline; <<50% for neutrophils) of LLN and of baseline for values abnormal at baseline. † Comparators included cefpodoxime proxetil 200 mg by mouth every 12 hours; ceftriaxone 1 g intravenously every 12 hours; dicloxacillin 500 mg by mouth every 6 hours; oxacillin 2 g intravenously every 6 hours; vancomycin 1 g intravenously every 12 hours. |
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Table 5: Percent of Adult Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Serum Chemistry Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections | All Other Indications | ||
| ZYVOX 400 mg every 12 hours | Clarithromycin 250 mg every 12 hours | ZYVOX 600 mg every 12 hours | All Other Comparators†, | |
| AST (U/L) | 1.7 | 1.3 | 5.0 | 6.8 |
| ALT (U/L) | 1.7 | 1.7 | 9.6 | 9.3 |
| LDH (U/L) | 0.2 | 0.2 | 1.8 | 1.5 |
| Alkaline phosphatase (U/L) | 0.2 | 0.2 | 3.5 | 3.1 |
| Lipase (U/L) | 2.8 | 2.6 | 4.3 | 4.2 |
| Amylase (U/L) | 0.2 | 0.2 | 2.4 | 2.0 |
| Total bilirubin (mg/dL) | 0.2 | 0.0 | 0.9 | 1.1 |
| BUN (mg/dL) | 0.2 | 0.0 | 2.1 | 1.5 |
| Creatinine (mg/dL) | 0.2 | 0.0 | 0.2 | 0.6 |
| * >2 x Upper Limit of Normal (ULN) for values normal at baseline; >2 x ULN and >2 x baseline for values abnormal at baseline. † Comparators included cefpodoxime proxetil 200 mg by mouth every 12 hours; ceftriaxone 1 g intravenously every 12 hours; dicloxacillin 500 mg by mouth every 6 hours; oxacillin 2 g intravenously every 6 hours; vancomycin 1 g intravenously every 12 hours. |
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Table 6: Percent of Pediatric Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Hematology Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections† | All Other Indications‡ | ||
| ZYVOX | Cefadroxil | ZYVOX | Vancomycin | |
| Hemoglobin (g/dL) | 0.0 | 0.0 | 15.7 | 12.4 |
| Platelet count (x 103/mm³) | 0.0 | 0.4 | 12.9 | 13.4 |
| WBC (x 103/mm³) | 0.8 | 0.8 | 12.4 | 10.3 |
| Neutrophils (x 103/mm³) | 1.2 | 0.8 | 5.9 | 4.3 |
| * <<50% for neutrophils) of Lower Limit of Normal (LLN) for values normal at baseline; <<50% per i neutrofili) di LLN e <<50% per i neutrofili, <90% per l’emoglobina se baseline <LLN) di riferimento per i valori anomali al basale. † I pazienti di età compresa tra 5 e 11 anni hanno ricevuto ZYVOX 10 mg / kg per via orale ogni 12 ore o cefadroxil 15 mg / kg per via orale ogni 12 ore. I pazienti di 12 anni o più hanno ricevuto ZYVOX 600 mg per via orale ogni 12 ore o cefadroxil 500 mg per via orale ogni 12 ore. ‡ I pazienti dalla nascita agli 11 anni di età hanno ricevuto ZYVOX 10 mg/kg per via endovenosa ogni 8 ore o vancomicina da 10 a 15 mg/kg per via endovenosa ogni 6-24 ore, a seconda dell’età e della clearance renale. |
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Tabella 7: Percent of Pediatric Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Serum Chemistry Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections† | All Other Indications‡ | ||
| ZYVOX | Cefadroxil | ZYVOX | Vancomycin | |
| ALT (U/L) | 0.0 | 0.0 | 10.1 | 12.5 |
| Lipase (U/L) | 0.4 | 1.2 | — | — |
| Amylase (U/L) | — | — | 0.6 | 1.3 |
| Total bilirubin (mg/dL) | — | — | 6.3 | 5.2 |
| Creatinine (mg/dL) | 0.4 | 0.0 | 2.4 | 1.0 |
| * >2 x Upper Limit of Normal (ULN) for values normal at baseline; >2 x ULN e >>1,5 per la bilirubina totale) x basale per valori anormali al basale. † I pazienti di età compresa tra 5 e 11 anni hanno ricevuto ZYVOX 10 mg / kg per via orale ogni 12 ore o cefadroxil 15 mg / kg per via orale ogni 12 ore. I pazienti di 12 anni o più hanno ricevuto ZYVOX 600 mg per via orale ogni 12 ore o cefadroxil 500 mg per via orale ogni 12 ore. ‡ I pazienti dalla nascita fino agli 11 anni di età hanno ricevuto ZYVOX 10 mg/kg per via endovenosa/orale ogni 8 ore o vancomicina da 10 a 15 mg/kg per via endovenosa ogni 6-24 ore, a seconda dell’età e della clearance renale. |
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Esperienza post-marketing
Durante l’uso post-approvazione di ZYVOX sono state identificate le seguenti reazioni avverse. Poiché queste reazioni sono riportate volontariamente da una popolazione di dimensioni incerte, non è sempre possibile stimare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire una relazione causale con l’esposizione al farmaco:
- Mielosoppressione (inclusa anemia, leucopenia, pancitopenia e trombocitopenia) ; anemia sideroblastica.
- Neuropatia periferica e neuropatia ottica a volte progredendo fino alla perdita della vista .
- Acidosi lattica . Sebbene queste segnalazioni siano state riportate principalmente in pazienti trattati per un periodo superiore alla durata massima raccomandata di 28 giorni, questi eventi sono stati riportati anche in pazienti trattati con cicli di terapia più brevi.
- La sindrome serotoninergica è stata riportata in pazienti che ricevevano contemporaneamente agenti serotoninergici, inclusi antidepressivi come gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e ZYVOX .
- Convulsioni .
- Anafilassi, angioedema e disordini bollosi della pelle compreso le reazioni avverse cutanee severe (CICATRICE) quale necrolisi epidermica tossica e sindrome di Stevens-Johnson.
- Con l ‘ uso di linezolid sono stati riportati scolorimenti superficiali dei denti e della lingua. La decolorazione del dente è stata rimovibile con pulizia dentale professionale (decalcificazione manuale) nei casi con esito noto.
- Ipoglicemia, inclusi episodi sintomatici .
Leggere l’intera FDA prescrivere informazioni per Zyvox (Linezolid)