La tosse acuta causata da un’infezione virale delle vie respiratorie superiori (URI) e altre eziologie è una diagnosi comune fatta dagli operatori sanitari. Ci sono una varietà di over-the-counter (OTC) e prescrizione di farmaci della classe oppiacei morphinan che aiutano ad alleviare questo problema. Un’alternativa non narcotica presenta alcuni benefici, sia a causa dell’inefficacia riportata degli oppioidi per trattare la tosse acuta a dosi più basse, effetti collaterali indesiderati a dosi efficaci (1-4) sia a causa dell’epidemia di droga della nazione (5). In particolare, i prescrittori sono diventati sempre più cauti nei farmaci per la tosse a base di oppioidi ad azione centrale a causa di abuso e diversione, sebbene i tipici oppiacei antitosse non siano generalmente quelli che hanno il grado più significativo di abuso corrente nella nostra società. Attualmente, il benzonatato è l’unica prescrizione antitosse non narcotica disponibile e la velocità con cui viene dispensato sta rapidamente aumentando (6, 7). Mentre questo farmaco sembra essere un’alternativa desiderabile per le ragioni precedentemente descritte, comprendere la farmacocinetica, il potenziale di tossicità e la rilevabilità analitica in un ambiente forense è fondamentale per determinare il suo impatto sulla salute pubblica e sulla sicurezza.

Il benzonatato (Tessalon® Perles) è stato approvato nel 1958 come antitosse ad azione periferica per la sua capacità di inibire la tosse prima che il suo meccanismo d’azione fosse completamente compreso. Inoltre, sono stati condotti pochissimi studi dal suo sviluppo (3). Il benzonatato è attualmente disponibile in capsule da 100 o 200 mg, con una dose giornaliera massima elencata di 600 mg / die e non è approvato per i bambini sotto i 10 anni di età (8, 9). L’etichettatura dei prodotti FDA riporta che il benzonatato ha un peso molecolare di 603,7 g / mol con una catena laterale di nove unità etossi. In realtà, il peso molecolare e il numero di etossi sono meglio descritti come medie. I preparati farmaceutici sono una miscela eterogenea di composti analogici polietossi dove n media 8-9 con un intervallo di 3-17 (7, 10). Nel 2010, il benzonatato ha ricevuto attenzione quando è stato assegnato un avviso black-box perché le capsule assomigliano a caramelle, che possono essere desiderabili per i bambini piccoli (11-14). Quando la capsula viene aperta, succhiando o masticando, e il farmaco liquido viene rilasciato nella cavità orale, si ritiene che una singola compressa sia sufficiente a causare la morte in un bambino (11). McLawhorn et al. descrivere i decessi in 20 dei 31 casi di sovradosaggio segnalati al FDA Adverse Event Reporting System (AERS), riconoscendo una rapida insorgenza dei sintomi (entro 1 h) e un margine relativamente basso per la sicurezza (6).

Come soppressore della tosse, il benzonatato è unico in quanto è strutturalmente correlato agli anestetici locali (LAs) procaina e tetracaina (6, 7). È interessante notare che queste LAS di tipo estere sono generalmente cadute in disgrazia, sia nei campi odontoiatrici che anestesiologici, per le LAS di tipo ammidico come lidocaina e bupivacaina (15, 16). Questo interruttore è stato parzialmente attribuito alle allergie associate ai loro particolari metaboliti. Reazioni insolite a LAS a base di estere derivato dall’acido p-aminobenzoico (PABA) sono state associate a queste allergie sottostanti; tuttavia, l’incidenza di vere reazioni IgE-mediate è sconosciuta e si presume che sia rara (15-18). Le reazioni non allergiche variano dalle risposte psicomotorie alle reazioni di ipersensibilità ad altri eventi avversi, inclusa la tossicità dose-correlata. Sintomaticamente, la distinzione è puramente argomentativa, poiché alcuni dei sintomi potenzialmente letali di una reazione allergica di tipo 1 rispetto alla tossicità anestetica sono gli stessi, come broncospasmo, ipotensione e collasso cardiovascolare (16).

LAs agirà sulla muscolatura liscia bronchiale a concentrazioni non da sovradosaggio e può avere un impatto sulla funzione respiratoria a concentrazioni vicine al sovradosaggio (19). Come altri LAs, benzonatate è un potente inibitore del canale del sodio voltaggio-gated, ma altri meccanismi sconosciuti possono essere al lavoro (7, 10, 20). Come agente antitosse orale, agisce anestetizzando i recettori di stiramento polmonare con un inizio di azione di 15-20 minuti per una durata di 3-8 ore (7, 8, 21, 22). Le reazioni avverse al benzonatato comprendono nausea, vertigini, mal di testa, sedazione, sonnolenza e, in alcuni casi, intorpidimento della lingua. Alcuni di questi sintomi sistemici sono analoghi agli effetti pre-convulsivi della tossicità anestetica locale sistemica che si intensificano a disturbi visivi, spasmi muscolari e tremori (16, 19, 23). Con un ulteriore aumento al di sopra di una concentrazione terapeutica, la fase convulsiva può iniziare con un episodio tonico-clonico generalizzato che può deteriorarsi in depressione del SNC con conseguente arresto respiratorio; inoltre, queste LAS hanno effetti cardiovascolari negativi correlati alla dose tra cui cambiamenti di conduzione, ipotensione e arresto cardiaco (19). I sintomi relativi possono anche accadere dovuto l’effetto anestetico locale non intenzionale nella cavità esofagea. Quando una dose terapeutica, amministrata come singola capsula, è masticata o schiacciata, c’è potenziale per broncospasmo, laringospasmo, convulsioni e collasso cardiovascolare che imita la tossicità sistemica osservata a dosi elevate(6, 15, 19, 20).

Uno stretto margine di sicurezza per il benzonatato è stato dimostrato da studi di casi di sovradosaggio (13, 20, 22, 24). In molti dei casi di ingestione eccessiva pubblicati, così come quelli osservati nel nostro ufficio, solo una piccola manciata di pillole era sufficiente a causare convulsioni, un evento cardiaco e la morte. È interessante notare che l’inserto del prodotto indirizza uno a non raddoppiare una dose dimenticata di benzonatato e prendere solo un massimo di 200 mg alla volta. I dati ematici sono inconcludenti o non disponibili nella maggior parte dei casi di morte (6, 10), tuttavia sono stati riportati decessi con concentrazioni ematiche di 5 e 35 mg/L (9, 22). Se la terapia di supporto viene somministrata rapidamente, l’emulsione lipidica endovenosa (LE) può avere successo nella risoluzione di alcuni casi di tossicità del benzonatato(13, 20, 23, 25).

Il benzonatato genitore è stato rilevato solo tramite screening in uno dei casi di sovradosaggio nel nostro ufficio. È apparso come un composto tardivo dopo il trazodone nello schermo di base ed è stato quantificato da un laboratorio di riferimento utilizzando la metodologia HPLC tradizionale. In questo caso, mancavano 20 pillole da una prescrizione che non apparteneva al defunto. La mancanza del composto rilevabile del genitore in altri defedents sostiene l’idrolisi rapida, un tratto comune di LAS a base di estere. Il laboratorio di riferimento non ha rilevato benzonatato in un sovradosaggio suicida con una nota e diverse bottiglie vuote di farmaci trovati sulla scena, incluso il benzonatato, usando la loro metodologia tradizionale; tuttavia, la tossicologia rimanente non ha supportato una causa di morte da parte di altre sostanze. BABA e i corrispondenti metaboliti polietossi sono stati identificati nei campioni di sangue di questo defunto e in molti altri casi interni in cui si sospetta un’eccessiva ingestione di benzonatato. Inoltre, l’identificazione qualitativa del benzonatato è stata ottenuta in alcuni casi utilizzando LC / MS / MS come risultato di una maggiore sensibilità rispetto alla metodologia tradizionale.

L’analisi interna delle capsule di benzonatato ottenute da due diversi produttori (Ascend Laboratories e Zydus Pharmaceuticals) indica che l’abbondanza media di 7-9 unità ripetute è generalmente prevista, ma non è uniforme tra i produttori, simile ai rapporti in letteratura (7, 10, 20). Lo standard di riferimento per il benzonatato, disponibile da USP, è una miscela di composti analogici n-etossi con un peso molecolare medio di 612,23 g / mol (28). Concentrarsi esclusivamente sul composto n = 9 potrebbe non essere efficace nel determinare una concentrazione esatta, né solo il componente 9-etossi sarà l’unico contributore all’abbondanza del metabolita BABA. Evans et al. hanno dimostrato l’incapacità del metabolita BABA di bloccare le correnti di sodio voltaggio-dipendenti a 100 µM, e altri meccanismi possono essere al lavoro; tuttavia, questo metabolita sarà il miglior candidato per il rilevamento dell’esposizione al benzonatato (7, 21). Possono essere necessari ulteriori studi sull’inibizione delle correnti del canale del sodio utilizzando concentrazioni più elevate di BABA, nonché una migliore comprensione degli effetti di ulteriori metaboliti. Sono necessari studi sull’uomo che confrontano le concentrazioni terapeutiche rispetto alle concentrazioni osservate nei casi post-mortem per risolvere con sicurezza i casi in cui la storia e le prove di scena potrebbero non supportare l’ingestione eccessiva di benzonatato. La porzione carente di pseudocolinesterasi della popolazione può essere soggetta ad un aumento della sensibilità di questo farmaco per la tosse (16) a causa della ridotta capacità di idrolizzare il composto genitore e quindi del potenziale prolungamento dell’aumentata attività del benzonatato. Anche problematici saranno i casi in cui una singola capsula di benzonatato schiacciata o rotta può aver causato laringospasmo o una reazione di ipersensibilità simile nella cavità orale.

Gli sforzi per convalidare un metodo quantitativo LC/MS / MS per il benzonatato e il suo principale metabolita BABA sono in corso nel nostro laboratorio. Gli studi interni iniziali sostengono che la letteratura sostiene che la stabilità può essere problematica con questo farmaco (come con la cocaina nel sangue intero). Ancora più impegnativo è il rapido metabolismo della serie di composti progenitori n-etossi senza un adeguato standard puro disponibile per la quantificazione di ogni peso molecolare specifico. A causa delle differenze nella produzione di benzonatato e delle capacità metaboliche degli utenti e dell’attuale incapacità dei laboratori forensi di quantificare questo composto, l’obiettivo di questa lettera è quello di portare consapevolezza alla comunità tossicologica che può incontrare sempre più questo prodotto di prescrizione nel caso di routine. Forse la ragione per i dati sparsi della letteratura per l’ingestione eccessiva del benzonatato (29) è l’incapacità di individuare il benzonatato e riconoscere i metaboliti. La raccomandazione nella lettera di avvertimento medica indica che gli antitosse contenenti oppioidi possono essere una scelta più sicura (12). Sulla base dello stretto margine di sicurezza, della mancanza di studi affidabili su soggetti umani e dei casi interni indeterminati in North Carolina in attesa di quantificazione, potrebbe essere una valutazione logica.