Il materiale proveniente da 3 diverse fonti richiede lo smantellamento e il riciclaggio. I substrati di due di queste fonti entrano nella cella dall’esterno e il terzo proviene dall’interno.

1. Dall’esterno della cellula il processo di endocitosi, compresa la pinocitosi (bere cellulare), ammette liquidi e piccole particelle attraverso la formazione, nella membrana plasmatica, di piccole fosse rivestite di proteine. Questi sigillano fino a formare vescicole rivestite di proteine. Ogni vescicola si sviluppa per diventare un ‘endosoma precoce’ e poi un ‘endosoma tardivo’.
2. Anche dall’esterno della cellula la fagocitosi (alimentazione cellulare) porta particelle relativamente grandi (generalmente>250 nm di dimensioni), inclusi batteri e detriti cellulari. La fagocitosi può essere eseguita da “cellule ordinarie” ma viene eseguita principalmente da macrofagi che possono contenere fino a 1.000 lisosomi per cellula. La struttura risultante dalla fagocitosi è chiamata fagosoma.
3. Dall’interno degli autofagosomi cellulari sono responsabili della rimozione di organelli, come mitocondri e ribosomi, che sono scaduti. Si pensa che una struttura membranosa circonda e racchiude la vita scaduto organello a formare un autofagosoma. Questa struttura poi si fonde con un lisosoma per formare un ‘organello ibrido’.

Sistemi endolisosomiali: “kiss and run”, attività di fusione completa e modelli di maturazione

È stata condotta una ricerca per tracciare come i materiali presi nella cellula dall’endocitosi vengono trasportati all’interno della cellula e alla fine scomposti. Gran parte del lavoro si è concentrato sugli endosomi precoci e tardivi, ma con una certa cautela si possono considerare i fagosomi, gli autofagosomi e gli endosomi tardivi tutti come “endosomi tardivi” allo scopo di cercare di capire il sistema endolisosomiale.

C’è ora una notevole quantità di prove da mostrare:

1. il sito principale per la proteolisi non è il lisosoma stesso ma un organello che è più simile all’endosoma tardivo e contiene circa il 20% delle idrolasi disponibili.
2. i lisosomi contengono circa l ‘ 80% degli enzimi digestivi.
3. i lisosomi sono probabilmente organelli di stoccaggio per le idrolasi che mantengono in forma inattiva in condizioni acide a circa pH 5.0.
4. i lisosomi non funzionano come organelli indipendenti ma si incontrano con endosomi tardivi per funzionare come sistema endolisosomiale.

Questi risultati hanno portato allo sviluppo di modelli basati sull’interazione di endosomi tardivi e lisosomi che mostrano diversi gradi di contatto. Uno di questi modelli è chiamato ‘kiss and run’ e l’altro, ‘fusion’

Kiss and Run
In questo modello, come suggerisce il nome, l’endosoma tardivo e il lisosoma entrano in contatto in modo che le sostanze chimiche possano essere scambiate, ma dopo questo incontro si separano abbastanza rapidamente. Il lisosoma è quindi disponibile per “baciare” un altro endosoma tardivo.

Fusione
Prove più recenti hanno portato all’ipotesi della “fusione” in cui un endosoma tardivo e un lisosoma si fondono completamente per formare un “organello ibrido”. Durante il tempo di fusione avviene lo smantellamento molecolare del carico endocitico. Gli amminoacidi risultanti ed altre molecole utili alla cellula sono presi dai “trasportatori” attraverso la membrana “dell’organello ibrido” nel citoplasma. Dopo lo smantellamento e il ri-ciclaggio il contenuto dell’organello si condensa, il lisosoma viene riformato e si allontana per formare un organello ibrido con altri endosomi tardivi. A volte viene lasciata una piccola quantità di residui. Questo è affrontato dal processo di esocitosi in cui il residuo viene espulso attraverso la membrana plasmatica o viene sigillato in un granello di pigmento per tutta la durata della vita dell’organismo.

Modelli di sistema di maturazione
I modelli basati sul principio delle strutture che maturano per formare lisosomi non sono popolari al momento, ma due menzionati in alcuni libri di testo e sono descritti qui.
Sia nella maturazione che nei modelli di trasporto vescicolare gli endosomi tardivi si sviluppano fino a diventare un lisosoma.
Nel modello di maturazione un endosoma precoce è formato da vescicole originarie della membrana plasmatica che si combinano insieme. Varie altre vescicole consegnano e rimuovono sostanze chimiche fino all’endosoma tardivo, quindi viene raggiunto lo stadio del lisosoma.
Nel modello di trasporto delle vescicole, gli endosomi precoci e tardivi sono considerati organelli separati stabili con vescicole che trasportano sostanze chimiche dagli endosomi precoci agli endosomi tardivi. Gli endosomi tardivi poi maturano per diventare lisosomi

Disturbi della funzione del lisosoma
Ci sono circa 30 disturbi abbastanza rari negli esseri umani che sono dovuti a difetti nella funzione endolisosomiale. Tutti sono causati da errori nel codice genetico e tutti sono disturbi di stoccaggio lisosomiale. In questi disturbi i prodotti si accumulano nei lisosomi perché gli enzimi che accelererebbero la loro degradazione sono assenti o difettosi.
Ogni disturbo ha un nome medico specifico, ad esempio malattia delle cellule di inclusione (malattia delle cellule I), Tay-Sachs, Pompe e malattia di Gaucher. Ogni disturbo ha un risultato diverso per il paziente; alcuni sono più gravi di altri. Nella malattia a cellule I i lisosomi delle cellule dei fibroblasti sono carenti in quasi tutti gli enzimi idrolitici e grandi “inclusioni” non digerite si accumulano nelle cellule dei pazienti. Non è ancora chiaro se lisosomi contenenti grandi quantità di materiale non digerito ri-ciclo di prendere parte alla formazione di ‘organelli ibridi’.

Da un punto di vista della biologia molecolare ci sono due gruppi di disturbi; quelli associati a (1) errori di etichetta di destinazione e (2) errori di carenza enzimatica.
Nella malattia a cellule I vengono prodotti gli enzimi corretti, ma a causa dell’etichetta dell’indirizzo molecolare “sbagliata”, vengono instradati lontano dal lisosoma e probabilmente all’esterno della cellula. La malattia di Tay-Sachs, una malattia da accumulo lisosomiale nelle cellule nervose, causa quasi sempre la morte precoce, ma l’incidenza della morte sta ora diminuendo grazie ai test e alla consulenza genetica. Nella malattia di Gaucher grandi quantità di lipidi si accumulano nei lisosomi. Fortunatamente la ricerca in biologia cellulare e biotecnologia ha prodotto una terapia enzimatica sostitutiva. Sembra funzionare ma è costoso e deve essere somministrato per infusione endovenosa. Informazioni più interessanti sul disturbo di Gaucher possono essere ottenute da (1) Associazione di Gaucher, www.gaucher.org.uk e (2) l’Associazione Nazionale Gaucher, www.gaucherdisease.org.

SOMMARIO

• Esistono due tipi di lisosomi; lisosomi secretori e quelli convenzionali.
• I lisosomi convenzionali sono coinvolti nello smantellamento e nel riciclaggio di vari substrati presentati loro attraverso endocytocis, fagocitosi e autofagosomi. Sono responsabili della restituzione di molti aminoacidi al sistema.
• Il processo di smantellamento è accelerato dalla presenza di enzimi. Molti di questi sono idrolasi acide.
• Il modo in cui i lisosomi svolgono la loro funzione è oggetto di una grande quantità di ricerche attuali. I risultati fino ad oggi suggeriscono che i giorni di visualizzazione dei lisosomi come impianti di lavorazione “stand alone” sono numerati, ma forse dovremmo considerare che probabilmente esistono diversi tipi di sistemi lisosomiali e che nessun modello offre un’applicazione universale.
• Abbiamo bisogno di vedere i lisosomi convenzionali come parte di un sistema endolisosomiale integrato in cui le fusioni di lisosomi con endosomi tardivi sembrano essere al centro della scena. Lisosomi stanno vivendo un ‘makeover’.