Punti Chiave

• la gestione Medica con la pillola contraccettiva orale combinata o trattamenti che creano una ipo-estrogenico stato utilizzato in donne in premenopausa.

• Le prove sono scarse, ma le attuali raccomandazioni favoriscono preparazioni combinate continue di estrogeni – progestinici invece di estrogeni non opposti per le donne con una storia di endometriosi sostanziale anche dopo l’isterectomia.

• La perdita di estrogeni attraverso la gestione medica o la chirurgia ha implicazioni sia per la salute ossea che cardiovascolare.

AMS Endometriosi – gestione dopo la menopausa163.67 KB

Endometriosi

Non esiste una teoria unificante per la patogenesi dell’endometriosi. La teoria delle mestruazioni retrograde è stata proposta nel 1920 ed è supportata dalla scoperta di tassi più elevati di endometriosi nelle donne con ostruzione del deflusso. Tuttavia, il sangue mestruale è spesso visto nel bacino nelle donne senza endometriosi, quindi ci devono essere altri fattori che contribuiscono. C’è un modello familiare all’endometriosi e un’alta concordanza nei gemelli monozigoti. Studi genetici hanno identificato diversi geni candidati che predispongono alla sopravvivenza delle cellule endometriali e all’inibizione dell’apoptosi cellulare. I fattori ormonali includono una maggiore reattività estrogenica nell’endometriosi con aumento della regolazione dell’aromatasi rispetto al normale tessuto endometriale. Anche la clearance immunitaria difettosa del tessuto endometriale ectopico e l’aumento dell’infiammazione contribuiscono (1).

Gestione premenopausale dell’endometriosi

Storicamente, la pillola contraccettiva orale (OCP) con dosi più elevate di etinilestradiolo è stata una terapia di prima linea, ma anche le OCP a basse dosi riducono il dolore in modo più significativo rispetto al placebo. Gli OCP continui riducono i tassi di recidiva della dismenorrea dopo la terapia chirurgica rispetto agli OCP ciclici. La somministrazione continua di progestinici per via orale, per deposito o anche come levonorgestrel IUD, è stata efficace rispetto al placebo. La terapia con l’analogo del GnRH (GnRHa), l’antagonista del GnRH (GnRHant) e gli inibitori dell’aromatasi (AI) creano uno stato ipo-estrogenico e sono stati usati per trattare l’endometriosi. GnRHa è molto efficace ma, così come i sintomi ipo-estrogenici, è stato associato a una marcata perdita ossea. Le IA sono un trattamento di seconda linea. Riducono la produzione di estrogeni da parte dell’aromatasi, ma nelle donne in premenopausa possono essere associate ad un aumento della gonadotropina nell’ovaio e sono quindi utilizzate in combinazione con GnRHa o dopo ooforectomia (2). Queste misure per il controllo dell’endometriosi hanno rilevanza per la salute delle ossa nelle donne che si avvicinano alla menopausa.

Poiché l’endometriosi ritorna inevitabilmente dopo l’estirpazione chirurgica o alla cessazione della terapia medica, le attuali raccomandazioni per il trattamento premenopausa dell’endometriosi sono di utilizzare un trattamento medico in corso per trattare il dolore e controllare la crescita endometriale, e per evitare interventi chirurgici ricorrenti fino a quando non è necessario un intervento chirurgico per facilitare la fertilità. La chirurgia definitiva che di solito include l’isterectomia e l’ovorectomia bilaterale può quindi essere riservata dopo il completamento della famiglia (3, 4).

Pazienti in postmenopausa con anamnesi di endometriosi

È evidente che l’esposizione agli estrogeni è uno stimolo alla crescita dell’endometriosi (5). La menopausa, naturale, o chirurgicamente o medicalmente indotta allevia i sintomi riferiti endometriosi. Tuttavia, non si può attribuire questo solo ad una diminuzione dell’estradiolo nel sangue circolante. Il liquido follicolare rilasciato direttamente nella pelvi al momento dell’ovulazione contiene da 4000 a 5000 volte la concentrazione di estradiolo di quella misurata nel sangue (6). Inoltre, gli OCP che contengono estrogeni e progestinici sono spesso efficaci nel controllo dell’endometriosi nelle donne in premenopausa. Pertanto, è la prevenzione dell’ovulazione mediante ooforectomia o medicalmente, come nell’uso OCP, o naturalmente dalla menopausa, che ha l’impatto principale sul trattamento dell’endometriosi.

Rischio di recidiva dell’endometriosi con terapia ormonale della menopausa

Le prove per la sicurezza o la mancanza della terapia ormonale della menopausa (MHT) sono molto scarse (7, 8). Gemmell et al hanno esaminato le prove per la gestione della menopausa nell’ambito di una storia di endometriosi (9). Hanno trovato solo 32 casi / serie di cui 42 pazienti. Di questi, 36 pazienti avevano avuto menopausa chirurgica e 2 pazienti con menopausa naturale sono stati sottoposti a successiva ooforectomia bilaterale.

La recidiva di endometriosi è stata riportata in 17 casi segnalati. Di questi, 12 pazienti con isterectomia precedente assumevano estrogeni da soli (alcuni in dosi elevate). Quattro pazienti stavano assumendo una terapia ciclica con estrogeni e progestinici, e in un caso il regime combinato estrogeni-progestinici non è specificato. La maggior parte dei pazienti aveva avuto un’estesa malattia endometriotica pre MHT. L’unico studio clinico con estrogeno non opposto rispetto alla terapia estrogeno + progestinico è stato limitato e sottodimensionato per mostrare un aumento statisticamente significativo del rischio di recidiva di endometriosi con estrogeno non opposto (RR 7,24, IC 0,40, 130,54) (10).

Trasformazione maligna dei depositi endometriosi

Sono stati identificati venti casi e una serie di trasformazione maligna dei focolai endometriotici nelle donne in postmenopausa con una storia di endometriosi in terapia ormonale sostitutiva (n=25). L’estrogeno non opposto è stato utilizzato in tutti i pazienti tranne 1, con l’aggiunta di testosterone in 4 pazienti. Due pazienti hanno avuto l’aggiunta di progestinico dopo alcuni anni di trattamento con estrogeni non opposti e 1 paziente ha assunto progestinico ciclico. L’adenocarcinoma endometrioide era di gran lunga la neoplasia associata a MHT più comunemente diagnosticata in pazienti con una storia di endometriosi (n = 18). Leiserowitz et al hanno riportato una seconda serie di 10 pazienti con neoplasie extragonadali correlate all’endometriosi (11). Nove di queste donne erano in postmenopausa, con 6 donne hanno riferito di aver assunto estrogeni incontrastati.

È stato riportato un caso di recidiva e trasformazione maligna dell’endometriosi associata all’uso di integratori di isoflavone di soia altamente concentrati e la sicurezza dei fitoestrogeni in questa popolazione di pazienti non è quindi chiara (9).

Sebbene le evidenze rimangano scarse e i casi di recidiva o di trasformazione maligna siano pochi, le attuali raccomandazioni favoriscono preparazioni combinate continue di estrogeni-progestinici invece di estrogeni non opposti per le donne con una storia di endometriosi sostanziale anche dopo isterectomia, specialmente se c’è stata una malattia estesa.

Implicazioni per la salute ossea e cardiovascolare in post-menopausa

Il trattamento premenopausale dell’endometriosi comporta la riduzione dell’effetto estrogeno sul tessuto endometriotico, di solito prevenendo l’ovulazione, con analoghi del GnRH o mediante ooforectomia precoce che porta alla menopausa precoce. Ciò ha implicazioni per l’osso postmenopausale e la salute cardiovascolare. La perdita di estrogeni in premenopausa per qualsiasi causa è associata ad un accumulo di densità ossea alterato o ad una perdita ossea precoce (12). L’endometriosi è stata anche associata ad un aumento del rischio cardiovascolare e della malattia da almeno due meccanismi distinti (13). In primo luogo, la menopausa precoce e la perdita di estrogeni, sia attraverso la chirurgia o attraverso la gestione medica, hanno dimostrato di essere associati ad un aumento del rischio cardiovascolare. In secondo luogo, sia l’endometriosi che l’aterosclerosi condividono il rischio in quanto sono entrambe malattie infiammatorie.

Pertanto, il paziente in menopausa con una storia di endometriosi presenta una sfida particolare nella gestione dei sintomi della menopausa, della salute delle ossa e della prevenzione del rischio cardiovascolare.

1. Burney RO, Giudice LC. Patogenesi e fisiopatologia dell’endometriosi. Fertil Steril. 2012;98(3):511-9.

2. Greene AD, Lang SA, Kendziorski JA, Sroga-Rios JM, Herzog TJ, Burns KA. Endometriosi: dove siamo e dove stiamo andando? Riproduzione. 2016;152(3):09.

3. Bollettino di pratica n. 114: gestione dell’endometriosi. Obstet Gynecol. 2010 (riaffermato 2018);116(1):223-36.

4. Falcone T, Flyckt R. Gestione clinica dell’endometriosi. Obstet Gynecol. 2018;131(3):557-71.

5. Alio L, Angioni S, Arena S, Bartiromo L, Bergamini V, Berlanda N, et al. Endometriosi: ricerca di una gestione ottimale nelle donne che si avvicinano alla menopausa. Climaterico. 2019:1-10.

6. Du Y-B, Gao M-Z, Shi Y, Sun Z-G, Wang J. Fattori endocrini e infiammatori e infertilità associata all’endometriosi nelle tecniche di riproduzione assistita. Arch Gynecol Obstet. 2013;287(1):123-30.

7. Lobo RA, de Moura KFQ. L’uso della terapia ormonale dopo l’intervento chirurgico per l’endometriosi: un’analisi. J Disturbo del dolore pelvico endometriale. 2016;8(4):152-6.

8. Alio L, Angioni S, Arena S, Bartiromo L, Bergamini V, Berlanda N, et al. Endometriosi: alla ricerca di una gestione ottimale nelle donne che si avvicinano alla menopausa. Climaterico. 2019;22(4):329-38.

9. Gemmell LC, Webster KE, Kirtley S, Vincent K, Zondervan KT, Becker CM. La gestione della menopausa nelle donne con una storia di endometriosi: una revisione sistematica. Hum Reprod Aggiornamento. 2017;23(4):481-500.

10. Rattanachaiyanont M, Tanmahasamut P, Angsuwatthana S, Techatraisak K, Inthawiwat S, Leerasiri P. Terapia ormonale sostitutiva in menopausa chirurgica con endometriosi sottostante. J Med Assoc Thai. 2003;86(8):702-7.

11. Leiserowitz GS, Gumbs JL, Oi R, Dalrymple JL, Smith LH, Ryu J, et al. Tumori maligni correlati all’endometriosi. Int J Gynecol Cancro. 2003;13(4):466-71.

12. Per maggiori informazioni: Ridurre al minimo gli effetti collaterali della menopausa, mentre il trattamento di endometriosi e fibromi. Salute Post Reprod. 2015;21(1):16-23.

13. Taskin O, Rikhraj K, Tan J, Sedlak T, Rowe TC, Bedaiwy MA. Legame tra endometriosi, malattia cardiovascolare aterosclerotica e salute delle donne di mezza età. J Minim Gynecol invasivo. 2019.

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Contenuto aggiornato a giugno 2019