Ciò che ogni medico dovrebbe sapere
Caratteristiche cliniche e incidenza
Il citomegalovirus (CMV) ha un’elevata sieroprevalenza, con il 58,3% delle donne americane in età riproduttiva positive al test e un’esposizione quasi universale entro la mezza età.La prevalenza negli americani messicani e nei neri non ispanici è più alta, anche quando si adeguano ad altre caratteristiche. Le stime suggeriscono che circa 520.000 donne in età fertile sperimentano un’infezione primaria da CMV ogni anno.
Sebbene la prevalenza sia elevata, rimane una grande popolazione di donne suscettibili all’infezione primaria da CMV durante la gravidanza. La CMV umana è l’infezione virale intrauterina più comune che causa malformazioni congenite. Inoltre, la CMV congenita è la principale causa di perdita dell’udito neurosensoriale e la principale causa infettiva di danno cerebrale nei bambini.
Il tasso di infezione primaria da CMV durante la gravidanza varia tra l ‘ 1-4% delle donne sieronegative. Un ampio studio basato sulla popolazione dei neonati ha mostrato che la prevalenza alla nascita dell’infezione da CMV è dello 0,5%. Circa 35.000 bambini nascono infetti da CMV e circa 8.000 sperimentano sequalae ogni anno negli Stati Uniti.
L’infezione da CMV può avere un impatto devastante se trasmessa al feto durante il corso della gravidanza. L’infezione intrauterina si verifica in circa il 30-40% delle donne con infezione primaria. La probabilità di infezione materna non varia in base al trimestre, ma prima il feto è esposto all’infezione, più è probabile che ci siano sequele successive. La tempistica effettiva della trasmissione può avvenire settimane o mesi dopo l’infezione materna. Circa l ‘ 11% dei bambini presenterà sintomi di infezione da CMV poco dopo il parto.
Oltre il 90% delle donne infette da CMV durante la gravidanza non presenta sintomi. Di quelle donne che sperimentano sintomi, questi sintomi includono astenia, mialgia e una sindrome simil-influenzale composta da febbre e altri sintomi. Le anomalie di laboratorio includono un aumento del numero di linfociti e un aumento degli enzimi aliver. Le anomalie di laboratorio sono molto più comuni nelle infezioni primarie.
Nelle donne infette da HIV o in quelle che ricevono farmaci immunosoppressivi, la CMV può presentarsi con vari gradi di gravità e in alcuni casi può essere pericolosa per la vita.
Dato che la maggior parte delle donne sono asintomatiche dalla loro infezione, un modo per rilevare che il feto è stato esposto a CMV è a causa di risultati ecografici. Un feto infetto da CMV può avere una grande varietà di risultati, i più comuni includono: restrizione della crescita, calcificazioni intracerebrali, epatosplenomegalia, ascite, intestino fetale iperecogeno, anomalie del liquido amniotico, idrope, placenta allargata, microcefalia e ventricolomegalia cerebrale.
Le misure di prevenzione volte a fermare l’infezione materna sarebbero l’ideale. Attualmente non esiste un vaccino approvato per la CMV, ma ci sono prove in corso. Le misure igieniche sono state esaminate come mezzo di prevenzione. Un modo possibile per ridurre il rischio di infezione è incoraggiare il lavaggio delle mani nelle donne che sono in contatto con bambini piccoli, specialmente quelli che lavorano in un asilo nido.
La trasmissione di CMV può avvenire da contatto diretto o indiretto da persona a persona, incluso il contatto sessuale. C’è un grande serbatoio di CMV nella popolazione in un dato momento. La CMV si diffonde attraverso il contatto di fluidi corporei infetti, come saliva, urina, secrezioni nasofaringee, sperma, latte materno, tessuti, secrezioni cervicali e vaginali e sangue.
Si ritiene che la maggior parte delle infezioni congenite siano correlate all’esposizione alla saliva dei bambini piccoli. CMV può infettare la placenta e poi essere trasmesso al feto, dove infetta e si replica in molti tessuti.
Il grado di coinvolgimento degli organi che si verifica nell’individuo infetto dipende dalla quantità di replicazione e diffusione virale. Livelli più alti portano a più danni agli organi. In generale il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) è limitato alla trasmissione intrauterina. Anche gli adulti molto immunocompromessi tendono a non sviluppare sintomi del SNC. Alcuni di questi risultati si basano sull’età gestazionale in cui il feto è infetto. Quanto prima l’ingresso di CMV nel SNC, tanto più significativo è il danno strutturale.
La perdita dell’udito è uno degli effetti a lungo termine più comuni del virus e la sua gravità può variare da lieve a profonda. Può essere unilaterale o bilaterale e può progredire dopo la consegna. Il meccanismo del danno è sconosciuto. Un altro predittore della gravità dell’infezione può includere l’immunità materna che viene trasmessa al feto. Le donne che hanno l’immunità a CMV dalle infezioni naturalmente acquisite hanno circa un rischio relativo più basso di 60% di consegnare un infante con l’infezione da CMV che le donne che erano inizialmente sieronegative.
La trasmissione della CMV può verificarsi con infezione materna primaria, riattivazione o reinfezione. La ricorrenza si verifica quando c’è un caso di CMV congenito in una donna che ha avuto un’infezione passata. Ciò può includere la riattivazione di un virus latente endogeno, infezione attiva persistente o reinfezione con un nuovo ceppo. Il tasso di infezione congenita da CMV ricorrente è stato dimostrato essere 1.9% in uno studio. La prova clinica della malattia è solitamente meno in un feto infettato da un’infezione materna ricorrente ma può ancora essere significativa
Diagnosi e diagnosi differenziale
Screening del siero
La valutazione iniziale del laboratorio che dovrebbe accadere quando c’è una preoccupazione per l’esposizione o l’infezione materna di CMV include la sierologia, tipicamente I saggi IgM hanno un’eccellente specificità (95%) e sensibilità (100%). Nelle donne in gravidanza, CMV IgM picchi durante i primi 1 a 3 mesi in un’infezione primaria, ma può persistere da 18-39 settimane. Solo il 75-90% delle donne con infezione acuta sviluppa CMV IgM. Meno del 10% delle donne che sono IgM positive trasmetterà l’infezione al feto. L’IgM CMV-specifica potrebbe non indicare un’infezione primaria poiché può anche essere prodotta durante la riattivazione e la reinfezione. Può anche verificarsi come falso positivo con infezioni intercorrenti.
Un’infezione primaria di CMV è diagnosticata quando c’è conversione dell’IgG da negativo a positivo nella regolazione di IgM sugli schermi del siero separati da parecchie settimane.
In assenza di sierologia seriale, è impossibile differenziare un primario da un’infezione ricorrente. In questa circostanza, le IgG specifiche per CMV possono essere testate utilizzando un test di avidità dell’antigene. Questo test può aiutare a distinguere tra infezioni primarie e non primarie. Nell’infezione primaria, l’avidità delle IgG è bassa. Nel tempo, l’avidità dell’anticorpo aumenta. Nelle donne in gravidanza, le IgG a bassa avidità possono persistere fino a 17 settimane. L’anticorpo di solito è completamente maturo circa 25 settimane dopo l’insorgenza dei sintomi.
L’avidità da moderata ad alta prima della 18a settimana di gestazione può identificare quasi tutte le donne che avranno un feto affetto, tuttavia le analisi variano in termini di qualità e hanno una gamma di sensibilità e specificità. Tra 21-23 settimane si stima un valore predittivo negativo del 91%. Dopo 20 settimane la sensibilità si riduce a circa il 62,5%.
Una volta che a una donna viene diagnosticata un’infezione da CMV (primaria o ricorrente), il liquido amniotico può essere valutato per determinare se il feto è infetto. Questo può essere fatto con il test PCR quantitativo o la coltura della fiala di shell del liquido amniotico. Tuttavia, ci sono difetti in tali test. Esiste un aumentato rischio di un risultato falso negativo se il fluido viene ottenuto meno di 6-8 settimane dall’infezione. La sensibilità del test non è ottimale e l’età gestazionale influisce anche sulla sensibilità. Il test prima di 21 settimane ha solo una sensibilità del 30-45%, la sensibilità dopo 21 settimane è solo del 74%. La ragione della differenza di sensibilità per l’età gestazionale è probabilmente dovuta all’escrezione fetale di CMV attraverso la minzione nel liquido amniotico. La diuresi fetale inizia a verificarsi dopo 20 settimane.
Altri test di screening per valutare l’infezione materna provengono da campioni di urina o saliva materna. Lo spargimento di CMV può verificarsi sia nelle infezioni primarie che non primarie. Lo spargimento urinario ha una scarsa correlazione con le infezioni intrauterine così come lo spargimento di saliva. Ci sono bassi tassi di previsione positivi per CMV congenito e lesioni fetali quando la madre ha rilevato CMV nella sua saliva o nelle urine durante il primo (29,2%) o il secondo (57,1%) trimestre.
La valutazione per l’infezione fetale può anche essere effettuata tramite campionamento percutaneo del sangue del cordone ombelicale (PUB), ma non è raccomandata perché questo test non è più sensibile o specifico dell’amniocentesi e comporta maggiori rischi. Anormali test di funzionalità epatica fetale o anormali indici ematologici fetali sono segni di malattia grave. Gli anticorpi IgM e i marcatori virali diretti possono essere rilevati dopo 20 settimane ma hanno una bassa sensibilità e possono perdere quasi il 15-20% dei casi.
Ultrasuoni
La decisione di valutare una donna per l’infezione da CMV si basa spesso sui risultati degli ultrasuoni. Questi risultati possono includere restrizione della crescita intrauterina, oligoidramnios, polidramnios, intestino iperecogeno, calicificazione cerebrale, ventricolomegalia, idrope, allargamento placentare e versamenti pleurici.
I risultati ecografici indicativi di infezione congenita da CMV sono visibili solo in circa il 10-15% dei feti infetti. Un’ecografia normale può escludere solo circa il 50% dei neonati con infezione sintomatica. L’intestino iperecogeno e la ventricolomegalia sono i risultati più comuni, ma sono anche associati a molte altre cause. I cambiamenti di ultrasuono non possono essere visti fino a più tardi nella gravidanza, anche quando c’era un’ecografia normale prima della gravidanza.
La gravità dell’insulto è maggiore se si vedono microcefalia o IUGR. La microcefalia è definita dalla circonferenza della testa (HC) inferiore al 3 ° percentile ed è stata trovata nel 53% dei feti. Il predittore più specifico del deterioramento cognitivo futuro nei bambini infetti è la microcefalia.
Gestione
I pazienti con CMV sintomatico devono essere somministrati farmaci per alleviare i sintomi, come acetominofene per la febbre. I farmaci antivirali non sono raccomandati di routine.
La consulenza per quanto riguarda gli esiti della gravidanza dovrebbe includere l’opzione di interruzione a seconda dell’età gestazionale.
Esistono dati preliminari che suggeriscono che la terapia iperimmune globulinica specifica per CMV antepartum possa ridurre le complicanze neonatali derivanti dalla trasmissione congenita di CMV. Uno studio di Nigro et al. valutato il beneficio del trattamento con globulina iperimmune nelle donne con infezione primaria da CMV. Questo non era uno studio randomizzato e c’erano solo un piccolo numero di pazienti trattati. Gli autori che la globulina iperimmune specifica per CMV sembrava ridurre il rischio di malattia congenita da CMV. Ci sono prove in corso per affrontare se la globulina iperimmune impedisce la trasmissione. Tuttavia, in questo momento, non vi sono prove sufficienti per supportare il trattamento di una donna incinta con una recente diagnosi di CMV.
L’esame ecografico nel terzo trimestre per valutare le anomalie della crescita deve essere considerato tra le donne con infezione primaria o congenita nota. I tempi di consegna dovrebbero essere per le solite indicazioni ostetriche. I neonati devono essere testati con urina o saliva per l’infezione congenita alla nascita. I test neonatali più dettagliati, compresi gli ultrasuoni della testa o gli esami del sangue, possono essere riservati alle indicazioni cliniche.
Prognosi ed esito
Quasi il 90% dei neonati con CMV congenita non presenta manifestazioni cliniche precoci, ma il 10-15% di questi svilupperà anomalie dello sviluppo, di solito entro i primi 2 anni di vita. L’anomalia più significativa è la perdita dell’udito che può verificarsi in almeno il 20% dei bambini infetti entro i cinque anni di età. Compromissione intellettuale e corioretinite non sono comuni.
I tassi di mortalità nei neonati più gravemente colpiti possono variare dal 10 al 30% con la maggior parte dei decessi che si verificano nel periodo neonatale. I segni più comuni che presentano alla nascita sono epatosplenomegalia, petecchie e ittero. Il tempo di occorrenza e la durata del tempo durante il quale il neonato è itterico possono variare. Le petecchie di solito non sono presenti al momento della nascita, ma si sviluppano entro poche ore dal parto e possono essere transitorie e scomparire dopo 48 ore o possono persistere per settimane dopo il parto.
La CMV può influenzare il SNC ed è forse la conseguenza più importante dell’infezione fetale. L’infezione mostra encefalite focale e periependimite che alla fine porta a gliosi e calcificazione. L’orecchio può anche essere infettato e causare perdita dell’udito mentre gli occhi possono essere infettati e causare corioretinite, formazione di cataratta, colobomi e neurite ottica. Corioretinite è stata riportata nel 14% dei neonati infetti.
Il coinvolgimento del fegato è frequente nelle infezioni congenite da CMV, con livelli elevati di transaminasi sieriche e coinvolgimento epatico nel neonato. Di solito questi si risolvono e non vi è alcun danno epatico permanente. Trombocitopenia, anemia ed emopoiesi extramidollare sono comuni ma di solito si risolvono entro la fine del primo anno di vita senza impatto permanente. I reni, la tiroide, la corteccia surrenale, la pituitatria anteriore, i polmoni e il tratto GASTROINTESTINALE possono essere infettati, ma non ci sono sequele a lungo termine dall’infezione.
Non vi è stata alcuna differenza nei neonati sintomatici nati da madri con infezione del primo trimestre rispetto a quelli infetti dopo il primo trimestre. Non sono state riscontrate differenze statisticamente significative nella frequenza di petecchie, epatosplenomegalia, ittero o anomalie neurologiche nel neonato nonostante i tempi di infezione materna. C’era una tendenza verso una maggiore gravità della malattia in quelli infetti durante il primo trimestre. Il tasso di risultati del SNC era più alto nei feti infetti nel primo trimestre, ma non era una differenza significativa.
La sordità è il danno più comune che si verifica nell’infezione congenita da CMV, con una frequenza del 33-58% in quelli diagnosticati alla nascita rispetto a 7.4-21% che erano asintomatici alla nascita.
Qual è l’evidenza di specifiche raccomandazioni per la gestione e il trattamento
Nigro, G, Anceschi, MM, Cosmi, EV. “Manifestazioni cliniche e risultati anormali di laboratorio in donne in gravidanza con infezione primaria da citomegalovirus”. BJOG. vol. 110. 2003. pp. 572-7.
Boppana, SB, Rivera, LB, Fowler, KB, Mach, M, Britt, WJ. “Trasmissione intrauterina del citomegalovirus ai neonati di donne con immunità preconcezionale”. NEJM. vol. 344. 2001. pp. 1366-71. (Questo studio dimostra che le donne con con infezione da CMV dimostrata prima della gravidanza possono ancora essere infettate da un nuovo ceppo di CMV che può causare un’infezione congenita sintomatica.)
Foulon, I, Naessens, A, Foulon, W, Casteels, A, Gordts, F. “Uno studio prospettico di 10 anni sulla perdita dell’udito neurosensoriale nei bambini con infezione da citomegalovirus congenziale”. J Pediatr. vol. 153. 2008. pp. 84-8. (Questo studio si concentra sulla perdita dell’udito nei neonati e nei neonati con infezione nota da CMV. Fanno un’analisi dettagliata esaminando i tempi di presentazione dei sintomi e il tipo di infezione da CMV con cui viene diagnosticata la madre.)
Grangeot-Keros, L, Mayaux, MJ, Lebon, P, Freymuth, F, Eugene, G, Stricker, R, Dussaix, E. “Valore di avidità da citomegalovirus (CMV) IgG eex per la diagnosi di infezione primaria da CMV in donne in gravidanza”. JID. vol. 175. 1997. pp. 944-6. (Questo studio ha valutato il valore diagnostico dell’indice di avidità (AI) per CMV per determinare se si tratta di un test accurato per distinguere tra donne con un’infezione primaria e quelle con un’infezione non primaria. Hanno scoperto che un’IA superiore al 65% è altamente indicativa di un’infezione non primaria.)
Guerra, B, Simonazzi, G, Puccetti, C, Lanari, M, Farina, A, Lazzarotto, T, Rizzo, N. “Previsione ecografica dell’infezione sintomatica congenita da citomegalovirus”. Sono J Obstet Gynecol. vol. 198. 2008. pp. 380.e1-380.e7. (Questo è uno studio di coorte retrospettivo che valuta ecogrammi di fetali di madri con infezione primaria da CMV. Hanno trovato una scarsa sensibilità per la previsione della CMV neonatale e della CMV neonatale sintomatica con ultrasuoni. Hanno anche esaminato il momento del rilevamento di anomalie fetali in gravidanza e la maggior parte dei casi sono stati diagnosticati tra 20-22 settimane, ma oltre 1/3 sono stati scoperti tra 27-33 settimane. Vengono discussi i diversi tipi di anomalie ecografiche e la frequenza di questi risultati.)
Nigro, G, Anceschi, MM, Cosmi, EV. “Manifestazioni cliniche e risultati anormali di laboratorio in donne in gravidanza con infezione primaria da citomegalovirus”. BJOG. vol. 110. 2003. pp. 572-7. (Questo studio ha valutato i segni e i sintomi dell’infezione da CMV nelle donne in gravidanza e ha delineato le diverse manifestazioni che possono essere presenti e la probabilità di questi sintomi )
Nigro, G, Adler, SP, La Torre, R, Best, AM. “Immunizzazione passiva durante la gravidanza per infezione congenita da citomegalovirus”. NEJM. vol. 353. 2005. pp. 1350-62. (Questo studio ha valutato l’uso di globulina iperimmune specifica per CMV in donne a cui è stata diagnosticata un’infezione primaria da CMV. Questo non era uno studio randomizzato e il numero di pazienti inclusi era piccolo. Lo studio ha rilevato una differenza significativa nel tasso di bambini con malattia da CMV con un tasso inferiore nei pazienti che sono stati trattati. Gli autori propongono che, sulla base dei loro risultati, dovrebbe essere eseguito uno studio controllato di globulina iperimmune specifica per CMV.)
Staras, SA, Dollard, SC, Radford, KW, Fiandre, WD, Pass, RF, Cannon, MJ. “Seroprevalence of cytomegalovirus infection in the United States, 1988-1994”. Malattie infettive cliniche. vol. 43. 2006. pp. 1143-51. (I campioni di siero sono stati testati per l’immunoglobulina G specifica per CMV nel terzo National Health and Nutrition Examination Survey. Ciò ha portato alla capacità di stimare il numero di donne a rischio di infezione da CMV in gravidanza.)