Figura 2

Kaplan Meier analisi della sopravvivenza libera da recidiva di pazienti con o senza terapia adiuvante.

I pazienti che hanno ricevuto un trattamento adiuvante con folfox o capox con una RDI superiore alla mediana hanno mostrato un miglioramento significativo della RFS (). Tuttavia, la subanalisi dell’intensità della dose di oxaliplatino nei pazienti trattati con folfox o capox non ha mostrato alcun miglioramento significativo della RFS (Tabella 3 e Figura 3).

> median RDI ≤ median RDI Total Total Number of pts 33 33 66 Median RDI (iqr) 0,92 (0,86–0,98) 0,65 (0,30–0,76) 0,000 0,83 (0,64–0,92) Recurrence rate 0,36 0,42 0,801 0,39 Median RFS (iqr) 5,49 (2,12–7,91) 5,08 (1,52–6,83) 0,590 5,22 (1,71–7,39) Folfox/capox Number of pts 20 22 42 Median RDI (iqr) 0,89 (0,84–0,95) 0,71 (0,44–0,76) 0,000 0,82 (0,70–0,87) Recurrence rate 0,1 0,36 0,071 0,24 Median RFS (iqr) 6,94 (5,32–7,65) 5,11 (2,47–6,93) 0,045 5,51 (3,83–7,21) Oxaliplatin Number of pts 20 22 42 Median RDI (iqr) 0,88 (0,74–0,95) 0,50 (0,39–0,63) 0,000 0,67 (0,50–0,87) Recurrence rate 0,2 0,27 0,732 0,24 Median RFS (iqr) 6,94 (3,40–7,65) 5,36 (3,83–6,93) 0,602 5,51 (3,83–7,21) 5FU Number of pts 10 14 24 Median RDI (iqr) 1,00 (0,94–1,00) 0,55 (0,26–0,87) 0,000 0,87 (0,36–0,99) Recurrence rate 0,6 0,71 0,673 0,67 Median RFS (iqr) 2,11 (1,11–10,21) 2,63 (1,25–5,50) 0,865 2,55 (1,20–9,47)

RDI = relative dose intensity; pts = patients; iqr = interquartile range; RFS = recurrence-free survival; 5FU = 5-fluorouracil (also includes capecitabine). Subanalysis of oxaliplatin RDI in patients treated with capox or folfox.

Table 3

Influence of relative dose intensity on recurrence-free survival.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figure 3

Kaplan Meier analyses of recurrence-free survival based on relative dose intensity (RDI) of adjuvant chemotherapy.

4. Discussione

Questo studio si occupa del trattamento del cancro del colon nella pratica quotidiana. Diciotto pazienti (3%) sono stati indirizzati a un centro specializzato per il cancro, su loro richiesta o per un trattamento non disponibile in questo centro in questo momento, ad esempio epatectomia parziale. Ciò introduce alcuni inevitabili pregiudizi di selezione. Il lungo periodo di inclusione di questa coorte causa inavvertitamente differenze nel trattamento adiuvante tra i pazienti diagnosticati nel 2002 rispetto al 2008, il più importante dei quali è l’aggiunta di oxaliplatino alla terapia adiuvante nel 2004. In questa coorte l ‘ 81% dei pazienti trattati con la terapia a base di oxaliplatino ha ricevuto un regime folfox. In molti centri il trattamento preferito è la terapia capox. Mentre capox è associato ad una RDI inferiore, non è stata osservata alcuna differenza significativa tra OS e RFS tra i trattamenti .

La sopravvivenza globale in questa coorte è sottostimata nei pazienti non trattati con terapia adiuvante rispetto ai pazienti trattati con terapia adiuvante e a quelli osservati in altre coorti a causa del fatto che i pazienti che muoiono di complicanze perioperatorie sono inclusi in questa analisi. (Vedere l’Appendice D per le caratteristiche di questi pazienti.) Poiché la maggior parte di questi pazienti sono ottuagenari e hanno un alto indice di Charlson sembra ragionevole includerli nel gruppo non trattato senza terapia adiuvante in quanto la maggior parte non si qualificherebbe a prescindere.

Questo studio mostra una correlazione inversa tra il numero di linfonodi esaminati e il rischio di recidiva nei pazienti con malattia di stadio 2 e una tendenza verso un aumento del rischio di recidiva per i pazienti con tumori scarsamente differenziati, LVI o PNI e stato T4. Risultati simili sono stati ottenuti per i pazienti con malattia di stadio 3 ad eccezione di un rischio significativamente aumentato di recidiva per tumori prossimali e un aumento dello stato LNR o N2. Questi risultati sono in linea con i rapporti precedenti ad eccezione dell’associazione tra sito tumorale e RFS . Come tale, sono necessarie ulteriori prove a sostegno di questa osservazione.

Sono stati condotti diversi studi e meta-analisi per valutare il beneficio aggiunto della chemioterapia adiuvante in pazienti con carcinoma del colon di stadio 2. Molti studi in passato non sono stati sufficientemente alimentati, e la maggior parte delle prove è venuta da meta-analisi raggruppate di studi che includevano entrambi i pazienti con malattia di stadio 2 e stadio 3 . Attualmente, solo i pazienti con malattia di stadio 2 che sono percepiti come ad aumentato rischio di recidiva e senza instabilità del microsatellite hanno un’indicazione per il trattamento adiuvante. Ciò riflette la strategia di trattamento nei Paesi Bassi e potrebbe spiegare l’osservazione di un più alto tasso di recidiva, anche se non significativo, nei pazienti di stadio 2 trattati con terapia adiuvante. Sebbene questo studio contenga solo 9 pazienti con malattia di stadio 2 trattati con terapia adiuvante, ciò suggerisce che questi pazienti sono ad aumentato rischio di recidiva e potrebbero trarre beneficio dal trattamento adiuvante. Questa ipotesi è confermata da precedenti risultati di altri studi e supporta le politiche delineate nelle attuali linee guida olandesi e americane per il trattamento adiuvante del cancro del colon .

In questa coorte, i pazienti con malattia di stadio 3 trattati con terapia adiuvante hanno mostrato un aumento non significativo della sopravvivenza libera da recidiva rispetto a quelli trattati con la sola chirurgia. I tassi di recidiva erano quasi identici nei pazienti trattati con o senza chemioterapia adiuvante. Poiché un significativo beneficio di sopravvivenza della terapia adiuvante nella malattia di stadio 3 è stato dimostrato in più grandi studi randomizzati, i risultati osservati qui sono alquanto deludenti . Ciò potrebbe essere dovuto a una combinazione di mancanza di potenza statistica e una piccola dimensione dell’effetto. Questa riduzione dell’effetto può essere spiegata dalle differenze nelle caratteristiche tra i pazienti trattati nella vita quotidiana o negli studi clinici controllati. Confrontando la popolazione attuale con quella del MOSAICO e dello studio NO16968, l’età media nella vita quotidiana è di circa 10 anni più alta. L ‘intensità mediana della dose di oxaliplatino è stata dell’ 11-13% inferiore in questa coorte. L ‘intensità della dose della terapia con 5-FU in monoterapia è stata simile, sebbene lo studio MOSAIC descriva solo un indice di dose massima nell’ 87% dei pazienti. Inoltre, questi studi hanno criteri di esclusione più severi per quanto riguarda la comorbilità, come lo studio NO16968 che richiede un punteggio di performance ECOG di 1 o 0 e un’aspettativa di vita di almeno cinque anni . Come tale, si può concludere che i risultati di questi studi potrebbero sovrastimare il beneficio del trattamento adiuvante e non possono essere estrapolati alla maggior parte dei pazienti che presentano malattia di stadio 3 nella normale pratica quotidiana.

Gli analoghi tassi di recidiva osservati in questa coorte in pazienti trattati con o senza chemioterapia adiuvante indicano che un aumento della comorbilità e una ridotta sopravvivenza globale riducono l ‘ efficacia della terapia adiuvante in quanto aumentano il rischio di morte per eventi non correlati al tumore. Pertanto il beneficio di sopravvivenza di un paziente dalla terapia adiuvante è direttamente correlato alla sua aspettativa di vita e dovrebbe svolgere un ruolo importante nelle decisioni di trattamento prese dal paziente e dal clinico.

Indipendentemente dal potenziale beneficio di sopravvivenza, la tossicità e gli eventi avversi causati dalla chemioterapia adiuvante, in particolare oxaliplatino, determinano una significativa morbilità del paziente . L’idea che dosi più elevate di chemioterapia, se tollerate, migliorino la sopravvivenza correlata al cancro sembra ovvia, ma studi randomizzati controllati che valutano dosi aumentate di chemioterapia mostrano risultati misti . Chau et al. osservato non inferiorità di un programma di trattamento di tre mesi con 5FU/LV invece di sei, e lo studio GERCOR non ha mostrato alcun effetto di un trattamento più lungo con 5FU / LV .

Sebbene questa analisi retrospettiva dell’effetto dell’intensità della dose della chemioterapia sulla sopravvivenza introduca un bias basato sulla comorbilità e sulla strategia di trattamento, la maggior parte dei bias è stata rimossa valutando la sopravvivenza libera da recidiva in un contesto adiuvante. È stata osservata una significativa associazione tra la RDI della terapia a base di oxaliplatino e la sopravvivenza libera da recidive. Ciò non si è tradotto in un effetto della dose isolata di oxaliplatino su RFS e come tale sembra essere principalmente dipendente dalla RDI degli analoghi 5-FU. Ciò potrebbe creare un’opportunità per abbassare la dose di oxaliplatino e ridurre la polineuropatia invalidante senza influire significativamente sui risultati. Tuttavia, i medici dovrebbero procedere con cautela in quanto questi risultati indicano un effetto dell’intensità della dose sui risultati nel trattamento adiuvante del cancro del colon. Il giudizio dovrebbe essere trattenuto fino a quando non vengono presentati i risultati di uno studio prospettico più ampio.

In conclusione, questo studio presenta prove che l’effetto della chemioterapia adiuvante è sovrastimato in studi clinici randomizzati precedentemente riportati e non riflette una popolazione non selezionata poiché la comorbidità non è considerata nell’equazione. Inoltre, un’elevata intensità di dose relativa della terapia adiuvante a base di oxaliplatino è associata a una migliore sopravvivenza libera da recidive. La consulenza al gruppo eterogeneo di pazienti con cancro del colon di stadio 2 e 3 sui benefici e gli svantaggi della terapia adiuvante (continua) deve essere eseguita caso per caso.

Cosa aggiunge questo articolo alla letteratura?

Il cancro del colon è un tumore maligno che si verifica soprattutto nei pazienti più anziani. I risultati della chemioterapia adiuvante si basano su pazienti più giovani, di solito in forma. I pazienti più anziani hanno spesso comorbidità che rende deludenti i risultati della terapia adiuvante. I medici dovrebbero prendere in considerazione la comorbilità e l’aspettativa di vita quando decidono di somministrare la chemioterapia adiuvante.

Appendici

A. Esclusioni

Cfr.Tabella 4.

B. Definition of Variables

Overall Survival. Time of diagnosis (per month) until time of death (per month).

Recurrence-Free Survival. Data di resezione fino alla data di recidiva (confermata radiologicamente o patologicamente), censurata alla data di morte.

Classificazione TNM secondo la classificazione TNM7 come dedotto dal rapporto di patologia: T-stage 1 e T-stage 2 sono stati esclusi nella valutazione del rischio di recidiva di tumori T4 in pazienti con malattia di stadio 3.

Differenziazione del tumore. Povero e povero a moderato contro moderato, moderato a buono e buono.

L’invasione linfovascolare e / o perineurale è come descritto dal patologo nella relazione sulla patologia.

Rapporto linfonodale. Numero di linfonodi metastatici, diviso per numero di linfonodi esaminati.

Sito tumorale. Il colon distale consiste nel colon discendente e sigmoideo. Il colon prossimale è definito come la parte che si trova prossimale alla flessione splenica. I tumori sincroni sono stati esclusi dalle analisi riguardanti il sito tumorale.

Intensità relativa della dose per agente terapeutico. Indice di dose, la percentuale di dose cumulativa somministrata diviso per dose cumulativa pianificata. Si è ipotizzato che le variazioni a dosi inferiori al 20% siano il risultato di variazioni di peso. L’indice temporale è stato calcolato dividendo il tempo assegnato per i cicli di trattamento somministrati diviso per la durata effettiva fino al completamento di tali cicli. L’intensità relativa della dose è stata calcolata moltiplicando l’indice della dose e l’indice del tempo.

I regimi chemioterapici usati come riferimento erano i seguenti:

5-FU + LV (regime di Roswell Park) 5-FU 500 mg/m2 iv in bolo 1 ora dopo l’inizio di leucovorin, Leucovorin 500 mg / m2 iv in 2 ore, Qw × 6 settimane ogni 8 settimane per 3-4 cicli.

5-FU + LV (Mayo Clinic Regimen) 5-FU 370–425 mg/m2/d iv bolus d1–5, Leucovorin 20–25 mg/m2/d iv bolus d1–5, Q4w × 6 cycles.

Capecitabine Capecitabine (Xeloda) 1250 mg/m2 po bid × 14 days, Q3w × 8 cycles.

FOLFOX4 Leucovorin 200 mg/m2 iv over 2 hrs before 5-FU, d1 and 2, 5-FU 400 mg/m2 iv bolus and then 600 mg/m2 iv over 22 hrs, d1 and d2, Oxaliplatin (Eloxatin) 85 mg/m2 iv d1, Q2w × 12 cycles.

CAPOX Capecitabine (Xeloda) 1000 mg/m2 po bid × 14 days, Oxaliplatin (Eloxatin) 130 mg/m2 iv over 2 hrs d1, Q3w × 8 cycles.

Cause of Death. Definita come variabile categoriale costituita dalle seguenti categorie: correlate al trattamento, correlate al tumore, altre, sconosciute e vive. Se un paziente viene rimandato al medico di base o non ha più opzioni di trattamento per una neoplasia metastatizzata, si presume che sia morto per progressione tumorale. Quando un paziente viene perso per il follow-up, si presume che sia morto per altre cause se c’è un intervallo libero da malattia di almeno 5 anni.

C. Indice di comorbidità dell’età di Charlson

L’indice di Charlson è stato misurato al momento della diagnosi. Il cancro del colon diagnosticato non è stato preso in considerazione nel calcolo del punteggio totale (vedere Tabella 5).