Malattia/ Disturbo

Definizione

Adulti e adolescenti di insorgenza distrofie muscolari (MDs) sono un gruppo di disturbi che causano la malattia muscolare (miopatia), caratterizzata da progressiva debolezza muscolare (miastenia) e degenerazione muscolare (atrofia) a causa di mutazioni in uno o più geni necessari per la normale muscolo function21. Queste mutazioni influenzano la funzione delle proteine responsabili del supporto strutturale e dell’omeostasi muscolare. Altri sistemi di organi possono essere colpiti in alcune di queste condizioni come alcune di queste proteine non sono muscolo scheletrico specifico. Come regola generale, distrofie muscolari presenti con prossimale e simmetrica debolezza muscolare, anche se altri presenti con distale o regionale debolezza 1,2 Essi sono storicamente organizzati da modelli di debolezza ed ereditarietà (autosomica dominante, autosomica recessiva, X-linked). In alcuni casi una mutazione discreta rappresenta una specifica sindrome clinica. Sono stati anche classificati per età di presentazione (MDs congenito) o modello di debolezza (MDs regionale, MDs distale). Sempre più spesso è stato riconosciuto che diverse mutazioni possono presentare fenotipicamente simili, mentre al contrario una specifica mutazione genetica può portare a fenotipi diversi.

Le distrofie muscolari ad esordio adolescenziale e adulto più comuni sono le seguenti: Distrofia muscolare miotonica, distrofia muscolare Emery-Dreifuss, distrofia muscolare facioscapuloumerale e distrofie muscolari degli arti (sottotipi includono caveolinopatia, disferlinopatia, sarcoglicanopatie).

Le distrofinopatie (MD di Duchenne / Becker) sono in genere discusse come loro sottocategoria, così come le distrofie muscolari congenite come la MD carente di merosina, le alfa-distroglicanopatie e la MD congenita di Ullrich. Queste e sindromi miotoniche non distrofiche, miopatie metaboliche e channelopatie sono sindromi clinicamente separate e sono discusse altrove.

Eziologia

La maggior parte delle MDS sono disturbi ereditari, ma possono verificarsi mutazioni spontanee. Questi possono essere X-linked (Emery-Dreifuss, distrofinopatie), autosomica dominante (distrofie muscolari miotoniche, facioscapulohumeral MD e alcune LGMDs) o autosomica recessiva (altre LGMDs e rare forme di Emery-Dreifuss MD). Un’attenta storia dei membri della famiglia deve essere una parte della valutazione medica.

Epidemiologia inclusi fattori di rischio e prevenzione primaria

La distrofia miotonica di tipo 1 è la distrofia muscolare ad esordio adulto più comune con prevalenza di 3-15:100.000.

Facioscapulohumeral MD (FSHMD) ha una prevalenza di 5:100,000.1 A causa delle numerose quantità di variazioni genetiche delle LGMD, la prevalenza è ampia e varia da 1:14,500 a 1:123,000.3 Nel 2009, 68 su 2,99 milioni di individui di tutte le età sono stati segnalati per avere LGMD nel nord dell’Inghilterra.118 su 2,99 milioni hanno riferito di avere FSH. 4 su 2,99 milioni di persone segnalate con EDMD21

MDs sono malattie genetiche ottenute per ereditarietà o mutazione spontanea. Identificare i fattori di rischio e fornire la prevenzione primaria per i pazienti è difficile a causa dei modelli ereditari variabili, della possibilità di mutazioni spontanee e dell’espressione fenotipica irregolare. Detto questo, la consulenza genetica dovrebbe essere resa disponibile ai genitori per comprendere le loro caratteristiche genetiche e il rischio che la loro futura prole acquisisca MD.

Patho-anatomy / physiology

Affinché il muscolo scheletrico funzioni correttamente, richiede proteine strutturali intracellulari intatte, sarcolemma, glicoproteine e matrice extracellulare. Una mutazione proteica in una qualsiasi di queste aree può causare una sindrome LGMD. Nella storia della malattia muscolare, la prima scoperta è stata l’identificazione della mutazione responsabile della distrofia muscolare di Duchenne/Becker. Questa proteina è stata chiamata distrofina e le malattie derivanti da mutazioni nella distrofina sono state definite distrofinopatie. Ciò ha aperto la porta per l’identificazione di altre proteine e glicoproteine (calpain, dysferlin, sarcanoglycans, calveolin, telethonin, eccetera). Mutazioni dei geni per queste proteine portano a sindromi cliniche chiamate calpainopatie, disferlinopatie, sarcoglicanopatie, thelethoninopathies, distroglicanopathies e altri. Si sta esplorando l’esatta relazione tra alcune mutazioni e sindromi cliniche. La maggior parte di queste proteine sembra essere correlata all’integrità strutturale del sarcolemma. In alcuni casi, queste proteine sono importanti per i tessuti diversi dal muscolo scheletrico. Ciò porta alla manifestazione di caratteristiche cliniche che coinvolgono il sistema nervoso cardiaco, polmonare, gastrointestinale e centrale.4

Progressione della malattia inclusa storia naturale, fasi o stadi della malattia, traiettoria della malattia (caratteristiche cliniche e presentazione nel tempo)

Sebbene esistano diversi sottotipi di MDs ad esordio adulto, generalmente iniziano con perdita di forza e diminuzione della resistenza. I pazienti possono sviluppare sintomi in diversi punti della loro vita. La debolezza è principalmente nella regione pelvica e scapolare. I pazienti possono sperimentare cadute, difficoltà a salire le scale, intolleranza all’esercizio, crampi muscolari, debolezza episodica, spreco focale di gruppi muscolari, contratture e difficoltà respiratorie. 5,6

Condizioni e complicanze specifiche secondarie o associate

Sebbene i sintomi tendano ad essere principalmente di natura neuromuscolare, la MDs può avere manifestazioni su sistemi di organi aggiuntivi. Molti dei sottotipi LGMD sono associati a cardiomiopatia e coinvolgimento respiratorio. I pazienti con FSHMD hanno comunemente perdita dell’udito neurosensoriale, anomalie della conduzione cardiaca e teleangectasie retiniche. Tawil R, Van Der Maarel SM: Distrofia muscolare fascioscapuloumerale, Nervo muscolare 34: 1-15, 2006.

EDMD può avere più problemi cardiaci. Le distrofie muscolari miotoniche presentano difficoltà di apprendimento, cataratta, anomalie della conduzione cardiaca e complicanze gastrointestinali e polmonari.

Pertanto, un approccio multi-specialità è essenziale per gestire correttamente i pazienti MD e comunemente include input da cardiologi, pneumologi, neurologi, ortopedici, audiologi e oftalmologi, per citarne alcuni.

Elementi essenziali di valutazione

Storia

Una storia familiare dettagliata è essenziale, in quanto i membri della famiglia colpiti possono confermare la natura ereditaria della malattia, oltre a restringere la diagnosi differenziale sostanzialmente basata sul modello ereditario. La maggior parte dei pazienti presenta una debolezza insidiosa. Alcuni possono lamentare affaticamento e diminuzione della resistenza, anche se la stanchezza prominente è più comune nei disturbi della giunzione neuromuscolare. La debolezza prossimale può presentare come difficoltà con attività aeree come lavare i capelli, debolezza del flessore dell’anca come difficoltà a sollevare le gambe dentro e fuori dall’auto e debolezza del quadricipite con difficoltà a uscire dalle sedie o salire o scendere le scale. La debolezza distale può essere vista nelle distrofie distali o regionali della cintura degli arti, che possono presentarsi con lamentele di caduta di oggetti, cadute del polso o del piede. Altri sintomi possono includere cadute, intolleranza all’esercizio, crampi muscolari e difficoltà respiratorie, tra gli altri. Alcuni pazienti possono notare atrofia nei muscoli colpiti o alare scapolare.5,6

Esame obiettivo

L’ispezione deve includere la valutazione di scoliosi, cifosi, alette scapolari e anomalie toraciche come pectus excavatum. I muscoli facciali possono mostrare atrofia o debolezza. La ptosi e il coinvolgimento extraoculare spesso indicano una diagnosi confusa come un disturbo della giunzione neuromuscolare o una miopatia mitocondriale. La pseudoipertrofia è utile nella diagnosi delle distrofinopatie e l’atrofia significativa può essere utile in Myoshi e in altre miopatie. La presenza di fascicolazioni può indicare altri problemi neuromuscolari come la malattia del motoneurone o la neuropatia motoria multifocale. Il modello di andatura può anche dare suggerimenti sul modello di debolezza (trendelenburg o flat-foot strike). La presenza di contratture in particolari articolazioni può dare indizi significativi per il tipo finale di MD, come flessori gomiti e contratture estensori cervicali che sono quasi patognomoniche per Emery-Dreifuss MD. L’esame deve includere altri sistemi di organi come cardiovascolare, polmonare e gastrointestinale.

La valutazione della forza muscolare dovrebbe concentrarsi sul modello di debolezza muscolare: prossimale vs distale, simmetrica vs asimmetrica. Alcune condizioni presentano debolezza muscolare asimmetrica che può aiutare nella diagnosi (FSHMD). Percussioni o azione miotonia può puntare ad altre diagnosi che possono imitare LGMDs, come distrofie miotoniche o channelopathies.5,6,7,8,9

Valutazione funzionale

La valutazione funzionale deve essere adattata ai diversi stadi della specifica malattia da valutare. Un gran numero di pazienti con diagnosi di MD sviluppano debolezza progressiva, ostacolando così la loro capacità di camminare, spingere una sedia a rotelle, alzarsi da una sedia o salire le scale. Le menomazioni e la debolezza cardiopolmonari potrebbero anche influenzare la resistenza del paziente. Le caratteristiche di cui sopra di solito si traducono in un’incapacità di svolgere attività di vita quotidiana (ADLs) come medicazione, igiene o toelettatura senza assistenza. Alcuni tipi di MDs presenti anche con disturbi cognitivi.10

Studi diagnostici

Per diagnosticare la distrofia muscolare è possibile utilizzare una serie di strumenti, tra cui test genetici, esami del sangue che identificano i segni di danno muscolare, elettromiografia (EMG), biopsia muscolare, elettrocardiogramma (ECG) e / o ecocardiogramma (ECHO).

Gli studi di laboratorio possono confermare la diagnosi sospetta. Questi possono essere suddivisi in studi di laboratorio generali e specifici.

Enzimi muscolari come creatinina chinasi sierica (CK) e aldolasi: questi sono solitamente elevati in MD. Il grado di elevazione non è coerente con la gravità della malattia. Alcune condizioni possono presentarsi con CK normale o moderatamente elevato (FSHD, EDMD). Altri possono presentarsi con livelli di CK marcatamente elevati (miopatia Myoshi). È comune avere transaminasi elevate di origine muscolare che possono dare la falsa impressione di malattia del fegato.5

Studi genetici molecolari: questi sono disponibili per alcuni sottotipi MD, ma non sempre portano alla diagnosi, poiché un singolo genotipo può portare a fenotipi multipli e alcune mutazioni sono di significato poco chiaro. Questi sono disponibili per alcune sindromi LGMD, FSHMD e Emery-Dreifuss MD.11,12

Biopsia muscolare: vastus lateralis, tricipiti, bicipiti e deltoide posteriore più comunemente usati. I risultati tipici dell’ematossolina e dell’eosina includono la dimensione variabile della fibra, le fibre muscolari ipercontrattate (opache), il raggruppamento miopatico e la degenerazione e la rigenerazione delle fibre muscolari (fasi iniziali). Le proteine muscolari specifiche possono essere misurate: distrofina, alcuni sarcoglicani e altri e possono essere diagnostiche. Inoltre, l’esame di immunofluorescenza può essere eseguito per specifiche proteine muscolari.13

Imaging

La risonanza magnetica (MRI) viene utilizzata sempre più per determinare le distribuzioni dell’infiammazione muscolare o dei cambiamenti distrofici. L’ecografia muscoloscheletrica presenta una tecnica di screening emergente ed economica per il rilevamento dei cambiamenti distrofici nel muscolo striato, ma è limitata alla valutazione dei gruppi muscolari superficiali e richiede ulteriori ricerche.14,15

Strumenti di valutazione supplementari

Gli studi elettrodiagnostici sono diminuiti in popolarità e sono stati sostituiti da test del DNA in alcuni casi. Nei casi in cui il test del DNA è troppo costoso o non disponibile, questo è un utile strumento diagnostico. Può aiutare a distinguere tra MD e malattia del motoneurone o disturbi della giunzione neuromuscolare e altre miopatie in alcuni casi. Gli studi di conduzione nervosa (NCS) sono generalmente normali, a meno che non vi sia una neuropatia coesistente. Se la miopatia è abbastanza grave, gli studi motori potrebbero mostrare una diminuzione delle ampiezze del potenziale di azione del muscolo composto (CMAP). Gli studi di stimolazione ripetitiva possono valutare la patologia della giunzione neuromuscolare che potrebbe imitare una miopatia.

La parte più importante dello studio è l’elettromiografia ad ago (EMG). Di solito viene campionato un lato del corpo. Ciò consente all’elettromiografo di valutare quali muscoli mostrano maggiori risultati patologici, aiutando così a guidare la biopsia muscolare agli stessi muscoli sul lato controlaterale. Quale lato (o muscoli) sono stati risparmiati di ago EMG test dovrebbe essere notato in modo da una biopsia potrebbe evitare quei muscoli e artefatto ago risultante. I muscoli più coinvolti elettrodiagnosticamente possono essere menzionati, poiché gli stessi muscoli dall’altra parte avrebbero la più alta resa per la biopsia. La valutazione deve includere sia i muscoli distali, muscoli prossimali e paraspinali dell’arto superiore e inferiore e paraspinali toracici, così come i muscoli facciali se clinicamente coinvolti. Il processo miopatico e la necrosi muscolare possono causare denervazione funzionale con potenziali di fibrillazione risultanti e onde acute positive. Si possono vedere anche scariche ripetitive complesse. Come con altre miopatie, i potenziali di azione dell’unità motoria (MUAP) mostreranno tipicamente una diminuzione della durata e dell’ampiezza con una maggiore polifasicità. Le miopatie croniche come le MDS ad esordio adulto possono avere MUAP di grandi dimensioni, potenzialmente confondendole con condizioni neuropatiche. Il reclutamento precoce (aumentato) di MUAP è evidente anche a basse soglie di forza.16,17,18

Valutazione per patologie cardiache come elettrocardiogrammi, monitoraggio Holter o ecocardiogramma aiutano a stabilire difetti di conduzione, aritmie e cardiomiopatie associate ad alcuni MD. I test di funzionalità polmonare possono anche essere utilizzati per la valutazione della ridotta capacità vitale funzionale.19,20 A causa del notevole rischio di malattia cardiopolmonare con molti tipi di MD, l’American Heart Association ha pubblicato linee guida di pratica clinica per la gestione cardiaca.22

Previsioni precoci dei risultati

Dopo aver eseguito il work-up iniziale e aver stabilito la diagnosi corretta è possibile educare il paziente sulla normale progressione della malattia associata alla sua particolare variazione di MD. A causa di vari gradi di penetrazione, la stessa malattia in diversi membri della famiglia può presentare e progredire in modo diverso.6

Ambientale

La valutazione della casa, della scuola o del lavoro del paziente deve essere eseguita per identificare eventuali ostacoli alla partecipazione. Ciò include scale, dover percorrere lunghe distanze, terreni sconnessi e bagni inaccessibili. L’istruzione per quanto riguarda i dispositivi assistivi e le modifiche della struttura quali le rampe o le inferriate dovrebbe essere eseguita. Devono essere discusse le capacità di guida del paziente, le possibili modifiche del veicolo e i mezzi di trasporto alternativi.

Ruolo sociale e sistema di supporto sociale

Prendendo in considerazione i limiti e la disabilità del paziente, è importante valutare la struttura di supporto che amici e familiari potrebbero fornire. Questa struttura è vitale per garantire un’adeguata assistenza e adattamento alla società, compresi i trasporti, l’occupazione e le attività ricreative adattive. È importante discutere cosa aspettarsi in termini di progressione della malattia, cure adeguate o adattamenti richiesti.

Questioni professionali

La valutazione da parte di specialisti di genetica e la successiva consulenza dovrebbero essere considerate per discutere questioni relative alla pianificazione familiare e alle implicazioni dei test genetici sull’assicurabilità e sull’occupazione.

Gestione e trattamenti di riabilitazione

Vedere Distrofie muscolari adulti e adolescenti Parte 2: Gestione e trattamenti di riabilitazione per maggiori dettagli

La terapia fisica dovrebbe concentrarsi sulla prevenzione delle contratture. Ci sono prove a sostegno dell’uso di esercizi di intensità da bassa a moderata per costruire la forza senza causare la rottura muscolare.23

Anche i pazienti con complicanze cardiache traggono beneficio dall’apprendimento delle tecniche di conservazione dell’energia. Nell’EDMD, il trattamento è focalizzato sulla prevenzione della morte per malattie cardiache. Un pacemaker può essere salvavita nei pazienti con aritmia.

La logopedia deve essere ordinata ogni volta che vi sono associati disturbi cognitivi o della deglutizione, come nel DM1.La terapia occupazionale può aiutare i pazienti a imparare di nuovo compiti e attività man mano che la loro malattia progredisce, oltre a insegnare ai pazienti come utilizzare correttamente le apparecchiature adattive.

La necessità di attrezzature adattive dovrebbe essere fatta su base individuale, ma richiede comunemente attrezzature per il bagno, attrezzature per la medicazione e opzioni di mobilità.

I farmaci comunemente usati per il trattamento sintomatico delle distrofie muscolari includono steroidi orali, immunosoppressori e antiepilettici. Sfortunatamente in questo momento non ci sono agenti curativi disponibili per MD.

Cutting Edge/Emerging and Unique Concepts and Practice

Vedi Adulti e adolescenti Distrofie muscolari Parte 2: Gestione della riabilitazione e trattamenti per maggiori dettagli

Il programma Therapeutics for Rare and Neglected Diseases (TRND) del NIH sta collaborando a un nuovo trattamento con glucocorticoidi chiamato VBP15. I primi risultati degli studi clinici mostrano che il trattamento può avere gli stessi risultati positivi del prednisone, ma senza gli effetti collaterali. 24

Lacune nella conoscenza basata sull’evidenza

Vedi Distrofie muscolari per adulti e adolescenti Parte 2: Gestione della riabilitazione e trattamenti per maggiori dettagli

Non ci sono prove sufficienti per chiarire l’efficacia dell’esercizio resistivo nella miopatia. 25

Non vi sono prove RCT insufficienti e di bassa qualità per determinare l’effetto degli interventi per la disfagia nella malattia muscolare progressiva a lungo termine. 26

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Bibliografia

Amato A, Rusell JA. Disturbi neuromuscolari. 1 ° ed. New York; New York. McGraw Hill; 2008.

Versione originale del tema

Edwardo Ramos, MD, Manuel F. Mas, MD, Fernando L. Sepúlveda, MD. Distrofie muscolari ad esordio adulto e adolescenziale: valutazione e diagnosi. 08/30/2013.

Informazioni sull’autore

Rajashree Srinivasan, MD
Nulla da rivelare

Saylee Dhamdhere, MD
Nulla da rivelare

Sebastiaan Bens, MD
Nulla da rivelare