Invecchiamento
Sono stati dimostrati gli effetti della restrizione calorica sul prolungamento della vita e sul ritardo dell’insorgenza di malattie associate all’età in una varietà di specie, tra Tuttavia, le molecole e i segnali cellulari che sono alla base di questi effetti rimangono inafferrabili. Gli sforzi intensivi hanno rivelato che una dieta chetogenica contribuisce a una durata della vita più lunga, simile alla restrizione calorica 13. Il β-HB circolante è il metabolita più significativamente aumentato durante la restrizione calorica e le diete chetogeniche, evidenziando il β-HB come metabolite11 antiaging.
Infatti, la supplementazione di β-HB estende la durata della vita di C. elegans del 20% attraverso le vie DAF-16/FOXO e SKN-1 / Nrf e la regolazione dell’invecchiamento e della longevità14. Nei mammiferi, β-HB diminuisce il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP) e la senescenza delle cellule vascolari15. Inoltre, la dieta chetogenica ha esteso significativamente la durata della vita mediana dei topi e ha portato alla conservazione della funzione fisica del mice13 invecchiato. Inoltre, è stata riportata una dieta chetogenica ciclica per ridurre la mortalità di mezza età e migliorare le prestazioni della memoria nella mice16 di età compresa tra.
La riprogrammazione dell’età e il ringiovanimento epigenetico contribuiscono ad aumentare la durata della vita e a migliorare il ringiovanimento dell’età e dei segni distintivi associati all’età17. Sono emersi studi di medicina rigenerativa, aprendo la strada a nuovi interventi terapeutici per tali malattie associate all’età. Sebbene molti studi sulla dieta chetogenica e sui suoi effetti terapeutici nella medicina rigenerativa durante l’invecchiamento e in particolare per le malattie neurodegenerative continuino a essere pubblicati, il meccanismo molecolare dei corpi chetonici non è ancora stato esplorato a fondo. Una dieta chetogenica ha mostrato un effetto neuroprotettivo sul sistema nervoso centrale (SNC) attraverso la rigenerazione dei nervi sciatici18. Una dieta chetogenica ha anche ripristinato l’integrità degli oligodendrociti e aumentato la mielinizzazione del SNC in un modello murino di malattia di Pelizaeus-Merzbacher19. Inoltre, il β – HB esogeno ha migliorato l’omeostasi delle cellule staminali e la funzione delle cellule staminali intestinali attraverso l’attivazione della segnalazione di Notch, che è un asse di segnalazione chiave per la rigenerazione tissutale20. Pertanto, le diete β-HB e chetogeniche possono essere considerate importanti mediatori con potenziale rigenerativo che hanno anche la capacità di ritardare i fenotipi associati all’invecchiamento.
Cancri
L’invecchiamento è il fattore di rischio più significativo nello sviluppo del cancro, che è una delle principali cause di mortalità umana21. Le cellule tumorali hanno alterazioni significative nel metabolismo, con conseguente aumento dei livelli di specie reattive dell’ossigeno mitocondriale derivato (ROS), come O2− e H2O2. Le cellule tumorali preferiscono passare alla glicolisi aerobica, nota come effetto Warburg, per compensare la disfunzione mitocondriale indotta da un aumento dei livelli di ROS22. Pertanto, l’abbassamento della disponibilità di glucosio nelle cellule tumorali offre un’opzione terapeutica. Uno studio recente suggerisce che una dieta chetogenica migliora la risposta terapeutica delle cellule tumorali attraverso lo stress ossidativo metabolico selettivo23. Altri studi sugli animali sostengono che una dieta chetogenica inibisce la progressione del tumore primario24 e le metastasi sistemiche25, 26. L’assunzione cronica di una dieta occidentale ricca di carboidrati provoca alti livelli di insulina e fattore di crescita insulino-simile (IGF-1), promuovendo la proliferazione delle cellule tumorali27. Inoltre, le cellule tumorali sono state segnalate per aumentare la loro dipendenza dal glucosio nel sangue in risposta alla domanda di rapida crescita cellulare, e altri studi hanno suggerito che il glucosio può avere un effetto diretto o indiretto sulla proliferazione delle cellule tumorali. Diete chetogeniche a basso contenuto di carboidrati arricchite di grassi sono state ripetutamente segnalate per sopprimere il cancro al seno28. Inoltre, corpi chetonici utilizzati come fonte di combustibile sono stati segnalati per sopprimere la proliferazione delle cellule tumorali. In particolare, i ricercatori hanno sottolineato una maggiore incidenza di cancro al seno tra gli individui con diabete e obesità, confermando che una dieta a basso contenuto di carboidrati può limitare la crescita tumorale29. Pertanto, considerando l’impatto dei carboidrati nella promozione del cancro al seno, la dieta chetogenica ha il potenziale per controllare o ridurre il rischio di sviluppare il cancro al seno. Altri studi hanno anche riferito che una dieta chetogenica può essere particolarmente utile nel trattamento del cancro al cervello30,31, poiché i pazienti con la forma più comune e aggressiva di cancro al cervello, il glioblastoma multiforme, hanno mostrato un miglioramento significativo dopo l’adozione di una dieta chetogenica32. Sebbene non possa influenzare significativamente la progressione della malattia nei tumori avanzati e terminali, una dieta chetogenica è sicura e ha il potenziale per migliorare la qualità della vita nei pazienti oncologici in combinazione con radiazioni o altre terapie antitumorali verificate33,34. Le prove di cui sopra suggeriscono che queste terapie dovrebbero essere ulteriormente studiate per esplorare i chetoni come potenziali terapie adiuvanti con tossicità minima.
Disturbi neurologici
Con l’aumentare dell’aspettativa di vita per la popolazione, molte più persone anziane soffrono di disturbi neurologici, come l’epilessia e la demenza35. Recenti scoperte hanno dimostrato che i pazienti affetti da epilessia hanno un rischio maggiore di demenza, in particolare la malattia di Alzheimer36. L’eccessiva attività cerebrale nei pazienti con epilessia causa convulsioni. I farmaci di sequestro sono efficaci solo per alcuni pazienti con epilessia, mentre altri non rispondono ai farmaci o sperimentano effetti collaterali. Secondo molti rapporti, una dieta chetogenica con un alto contenuto di grassi, basso apporto di carboidrati si traduce in un miglioramento significativo nei bambini epilettici non trattabili. La dieta chetogenica come trattamento primario ha ridotto le crisi epilettiche di oltre la metà ed è stata quindi utilizzata in tutto il mondo per l’epilessia pediatrica incurabile37,38. Inoltre, altri rapporti hanno documentato miglioramenti nell’epilessia e in altre malattie neurologiche in pazienti che seguono una dieta chetogenica39,40. È interessante notare che i chetoni sono stati segnalati per alterare il microbiota intestinale per prevenire convulsioni e convulsioni tonico-cloniche spontanee attraverso la modulazione dei rapporti GABA/glutammato ippocampale41.
La malattia di Alzheimer è la più comune malattia neurodegenerativa associata all’età e richiede una strategia terapeutica efficace a causa del suo crescente onere socioeconomico. L’invecchiamento periferico causato da infiammazione, inclinazione delle cellule immunitarie, senescenza e infezione promuove ulteriormente l’incidenza e la progressione della malattia di Alzheimer42. Questa malattia progressiva è caratterizzata da grovigli nel cervello e un accumulo di placche β-amiloidi, che sono noti marcatori della malattia di Alzheimer e si pensa di compromettere la memoria. Studi sugli animali hanno dimostrato che il β-HB può potenzialmente ridurre le placche amiloidi e, quindi, i meccanismi per aumentare i livelli di β-HB nel sangue attraverso una dieta chetogenica, l’integrazione con KES o l’olio di trigliceridi a catena media (MCT) sono potenzialmente rilevanti per la terapia della malattia di Alzheimer. Inoltre, l’aumento dei livelli di chetoni a seguito della manipolazione dietetica con olio KEs o MCT ha dimostrato di migliorare alcuni sintomi della malattia di Alzheimer’s43,44,45,46,47.
Per valutare l’effetto della dieta chetogenica sulle prestazioni motorie, sono state utilizzate due linee di topi transgenici, topi APP/PS1 (modello di deposizione amiloide) e topi Tg4510 (modello di deposizione tau) 44. I topi modello alimentati con una dieta chetogenica per tre mesi hanno mostrato prestazioni significativamente migliori nei test comportamentali di rotarod rispetto a quelli del gruppo di controllo indipendente dal genotipo. I dati dimostrano che le diete chetogeniche possono svolgere un ruolo importante nel migliorare le prestazioni motorie nei modelli di muro44.
La malattia di Parkinson è una malattia neurodegenerativa caratterizzata dalla perdita di neuroni dopaminergici nigrostriatali accompagnati da deficit respiratorio mitocondriale48. Le diete chetogeniche vengono esplorate come potenziali terapie complementari per la malattia di Parkinson a causa dei loro effetti protettivi sul cervello e sul sistema nervoso, come descritto per la malattia di Alzheimer e l’epilessia. Le diete chetogeniche hanno dimostrato di proteggere i neuroni della substantia nigra contro la neurotossicità della 6-idrossidopamina nei modelli animali di rat48. 1-Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetraidropiridina (MPTP) è una neurotossina che causa neurodegenerazione dopaminergica e carenza mitocondriale che ricorda la malattia di Parkinson. In un modello di malattia di Parkinson murina indotta da MPTP, la neurodegenerazione della dopamina causata da MPTP era parzialmente protetta da un’infusione di corpi chetonici. L’iniezione di β-HB nei topi ha conferito una protezione parziale contro la neurodegenerazione della dopamina e la carenza motoria indotta da MPTP49. Pertanto, l’infusione di corpi chetonici o l’adozione di una dieta chetogenica proteggevano dai danni ai nervi e miglioravano la funzione motoria nei modelli animali di Parkinson 48,49,suggerendo un’ulteriore esplorazione del potenziale di tali trattamenti per i pazienti con malattia di Parkinson.
Malattie cardiovascolari
L’obesità è associata a malattie cardiovascolari e porta a complicazioni metaboliche, come la resistenza all’insulina50. Le diete chetogeniche sono state segnalate per ridurre il peso in modo più efficace della restrizione calorica pura o di una dieta a basso contenuto di grassi51,52,53. Oltre alla perdita di peso, le diete chetogeniche riducono i livelli di trigliceridi, colesterolo LDL e glucosio nel sangue e aumentano i livelli di colesterolo HDL52,54. Un altro vantaggio è che questo tipo di dieta aiuta l’individuo a sentirsi meno affamato e gli effetti inibitori della chetosi possono anche aiutare gli individui a consumare meno calori55. Diete chetogeniche a basso contenuto di carboidrati sono spesso praticate per perdere o mantenere il peso, ma gli effetti metabolici dell’esposizione prolungata a questo tipo di dieta rimangono controversi, poiché l’assunzione prolungata di una dieta chetogenica riduce la sensibilità all’insulina e compromette la tolleranza al glucoso56. Questi risultati possono invertire rapidamente gli effetti dell’obesità. Pertanto, una dieta chetogenica intermittente è considerata efficace nel ridurre l’obesità.
La sindrome metabolica, inclusa l’intolleranza al glucosio e il diabete di tipo 2, è associata all’invecchiamento57. Una dieta chetogenica ha dimostrato di migliorare il controllo glicemico e le complicanze diabetiche nei pazienti con diabete di tipo 1 e tipo 2. Questi pazienti sono stati in grado di interrompere o ridurre i loro farmaci per il diabete mangiando chetoni, riducendo il peso e riducendo i trigliceridi e la pressione sanguigna58, 59,60. Nei ratti, il mantenimento di una dieta chetogenica per 8 settimane ha ridotto la sensibilità all’insulina periferica e alterata tolleranza al glucosio; tuttavia, un ritorno alla normale dieta chow dopo una dieta chetogenica ha comportato una drammatica inversione di questi effetti. Pertanto, il mantenimento a lungo termine di una dieta chetogenica influisce negativamente sull’omeostasi del glucosio, ma questo effetto può essere rapidamente invertito dopo la cessazione di una dieta chetogenica56. Pertanto, si può postulare che il consumo diretto di corpi chetonici, in particolare β-HB, è un modo più efficiente per controllare la sindrome metabolica.
La steatosi epatica non alcolica (NAFLD), che è anche comune negli anziani, è strettamente correlata al diabete di tipo 2, alla sindrome metabolica e all’obesità. Gli individui con NAFLD hanno un eccesso di trigliceridi intraepatici. Una dieta chetogenica ha ridotto significativamente i trigliceridi epatici nei soggetti con NAFLD rispetto alla restrizione calorica 61, e un altro rapporto ha dimostrato un miglioramento della NAFLD nei pazienti che hanno adottato una dieta chetogenica62,63.
Bersagli molecolari di β-HB
Il beneficio della dieta chetogenica è ora ben compreso aumentando il supporto scientifico. Essendo più di un semplice metabolita, β-HB ha la capacità di innescare e controllare una varietà di eventi di segnalazione con implicazioni per molte malattie metaboliche. Tuttavia, ha un ampio spettro di bersagli a livello molecolare e i principali bersagli molecolari sono l’infiammasoma NLRP3, le proteine leganti l’RNA e i recettori accoppiati alle proteine G (Fig. 3). Inoltre, β-HB inoltre è stato identificato come modificatore epigenetico che può indirizzare il DNA e gli istoni. Ad esempio, β-HB è un inibitore endogeno di molte deacetilasi proteiche (HDACs) e un modulatore di β-idrossibutirrilazione (Fig. 3), che è un nuovo tipo di meccanismo di regolazione epigenetica. Pertanto, una chiara comprensione delle associazioni tra metabolismo β-HB ed epigenetica fornirebbe un modo per sviluppare nuovi interventi farmacologici per il miglioramento di una varietà di condizioni patologiche.
β-HB interagisce direttamente o indirettamente con molte proteine cellulari in diversi organelli. β-HB agisce come agonista o antagonista dei due GPCR FFAR3 e HCAR2 nella membrana plasmatica. β-HB si lega direttamente all’hnRNP A1 per regolare la stabilità dell’mRNA Oct4. β-HB sopprime l’infiammazione attraverso l’inibizione della formazione di infiammasoma NRLP3 o della sua attività. In particolare, β-HB regola anche le proteine nucleari. β-HB è un inibitore HDAC che regola anche istoni e p53 attraverso β-idrossibutirrilazione.
deacetylases dell’Istone
Aumentare β-HB dal digiuno o la restrizione calorica ha portato globale acetilazione dell’istone nei topi tramite l’inibizione della classe deacetylases dell’Istone (HDACs) (HDAC1, 2, 3, e 8), che sono chiamati anche le sirtuine e costituiscono una famiglia di proteine che regolano età gene associato expression64,65. L’inibizione di HDACs da β-HB ha sovraregolato l’espressione dei geni Foxo3a e MT2 che codificano i fattori di resistenza allo stress ossidativo65. Inoltre, β-HB ha impedito la retrazione del processo microgliale e comportamenti depressivi mediante inibizione HDAC. la ramificazione indotta da β-HB e l’attivazione di Akt in microglia hanno abrogato l’attività HDAC, con conseguente ulteriore riduzione della neuroinfiammazione in microglia66. Il butirrato è un acido carbossilico a catena corta prodotto nell’intestino. Studi recenti hanno riferito che il butirrato strutturalmente e funzionalmente simile inibisce l’HDAC in modo più efficace rispetto al β-HB. Nei modelli di roditori, l’integrazione con butirrato induce l’espressione di geni metabolicamente importanti che possono migliorare la sensibilità all’insulina legata al consumo energetico aumentato67. Questo include perossisoma proliferatore attivato recettore gamma coactivator 1-alfa (PGC1-α), carnitina palmitoiltransferasi 1B (CPT1b), sirtuine mitocondriali, superossido dismutasi 2 (SOD2), e catalase68.
Recettori accoppiati alle proteine G
β-HB si lega direttamente al recettore dell’acido idrossicarbossilico 2 (HCA2). HCA2 è un recettore accoppiato alla proteina G ad alta affinità (GPCR), che è un recettore per l’acido nicotinico con una concentrazione efficace mezza massima (EC50) di 0,7 mM69. Poiché GSK256073, un agonista selettivo di HCA2, abbassa i livelli di FFA attraverso l’inibizione della lipolisi e del glucosio nel diabete di tipo 270, β-HB può anche ridurre i livelli di FFA e glucosio attraverso l’azione come agonista HCA2 per inibire l’attività aterogenica.
L’espressione di HCA2 non è limitata negli adipociti, ma è anche espressa sui neutrofili e sui macrofagi residenti e nel cervello. In un modello di ictus, è stato identificato che HCA2 è necessaria per l’effetto neuroprotettivo di β-HB e la dieta chetogenica, come questo effetto è perso in HCA2−/− topi. Inoltre, l’attivazione chetogenica indotta dalla dieta di HCA2 è nota per fornire segnali neuroprotettivi attraverso l’infiltrazione non infiammatoria dei macrofagi al cervello ischemico. β-HB, tramite la sua attività agonista HCA2, ha indotto un fenotipo neuroprotettivo, poiché monociti e macrofagi si basano sulla produzione di prostaglandina D2 (PGD2) da parte della cicloossigenasi 1 (COX1) e della sintesi ematopoietica PGD271. Meccanicamente, PGD2 rilasciato da monociti e macrofagi media l’effetto neuroprotettivo di HCA2 risolvendo l’infiammazione e inibendo IKB chinasi (IKK) e NF-kB, che sono giocatori chiave nel danno cerebrale ischemico.
Un altro recettore di β-HB è il recettore FFA 3 (FFAR3, GPR41), che controlla il dispendio energetico del corpo per mantenere l’omeostasi metabolica. Attivato da acidi grassi a catena corta (SCFA) e β-HB che è prodotto dal fegato dopo la fame, questo recettore inibisce i canali del calcio di tipo N e modula l’attività dei neuroni simpatici attraverso una cascata di segnalazione che coinvolge le subunità β e γ della sua proteina G accoppiata fosfolipasi C (PLC) e MAP chinasi, come ERK. Pertanto, questo fattore può regolare il dispendio energetico attraverso i suoi effetti sul controllo del sistema nervoso simpatico della frequenza cardiaca. β-HB ha soppresso l’attività del sistema nervoso simpatico antagonizzando FFAR3 durante la fame o le condizioni diabetiche72.
Proteine leganti l’RNA
β-HB lega direttamente diverse proteine leganti l’RNA, tra cui ribonucleoproteina nucleare eterogenea A1 (hnRNP A1), fattore di splicing prolina e glutammina ricca (SFPQ) e proteina legante l’RNA FUS / TLS. hnRNP A1 è un partner vincolante dominante di β-HB nelle cellule vascolari, come le cellule muscolari endoteliali e liscie15. Upregulation di circolazione β-HB ritarda il progresso di invecchiamento dei topi impedendo la senescenza vascolare delle cellule. Inoltre, hnRNP A1 ha antagonizzato la senescenza cellulare e SASP tramite stabilizzazione di Oct4 e Sirt1 mRNAs15, 73. Inoltre, una diminuzione costitutiva dei livelli e delle attività di hnRNP A1 o A2 nei fibroblasti senescenti è tipicamente accompagnata da un aumento del livello dell’isoforma p16 (INK4a), che è un marchio di invecchiamento primario74. Inoltre, SFPQ e FUS sono anche altamente associati alla malattia neurodegenerativa associata all’età e alla sclerosi laterale amiotrofica75,76.
NLRP3
Sebbene diversi studi abbiano indicato che la restrizione calorica o una dieta chetogenica riduce lo stress ossidativo e l’infiammazione, l’impatto di una risposta immunitaria innata mediata da β-HB rimane unclear77. β-HB sopprime l’attivazione dell’infiammasoma contenente la proteina 3 (NLRP3) contenente il dominio NOD-, LRR – e pirina prevenendo l’efflusso di K + e riducendo la proteina speck-like associata all’apoptosi con oligomerizzazione del dominio di reclutamento della caspasi (ASC) e formazione di speck78. È interessante notare che S-β-HB, un enantiomero chirale di β-HB, presenta una capacità inibitoria simile, ma molecole strutturalmente correlate, come AcAc, butirrato e acetato, non inibiscono l’attività NLRP378. Inoltre, l’inibizione dell’infiammasoma NLRP3 non si basa sulla disaccoppiamento della proteina-2 (UCP2), sirtuin-2 (SIRT2), il GPCR FFAR3 o HCAR2, che sono stati descritti come molecole bersaglio di β-HB. Queste osservazioni indicano che la soppressione dell’infiammazione mediante restrizione calorica o una dieta chetogenica avviene attraverso l’upregulation del targeting β-HB del NRLP3 inflammasome78.
β-idrossibutirrilazione
la β-idrossibutirrilazione, un nuovo tipo di modificazione degli istoni, è stata segnalata come marchio regolatorio epigenetico arricchito nei promotori genici attivi79. Quarantaquattro siti di β-idrossibutirrilazione non ridondanti su residui di lisina istonica sono stati verificati in cellule umane e di topo, offrendo informazioni su un nuovo marchio normativo epigenetico che controlla diverse espressioni geniche in associazione con restrizione calorica o una dieta chetogenica79. Questo studio ha anche verificato che la β-idrossibutirrilazione è una delle modifiche posttranslazionali di p53, che è uno dei soppressori tumorali più studiati ed è anche altamente associata alla senescenza e all’apoptosi. l’attività p53 ha dimostrato di essere finemente sintonizzata da varie modifiche posttranslazionali, tra cui acetilazione, metilazione, fosforilazione, ubiquitinazione, sumoilazione e neddilazione. la β-idrossibutirrilazione è osservata nei siti di acetilazione alle lisine 120, 319 e 370 di p53. Poiché la β-idrossibutirrilazione compete con l’acetilazione su p53, un aumento di β-HB dovuto alla restrizione calorica o una dieta chetogenica ridurrebbe l’acetilazione di p53, influenzando l’attività di p5380. Inoltre, la β-idrossibutirrilazione è stata identificata sugli istoni, offrendo anche un nuovo tipo di regolazione della cromatina79.
Questi risultati suggeriscono che le modificazioni epigenetiche e posttranslazionali mediate da β-HB possono svolgere un ruolo critico nella regolazione dell’espressione genica e della trasduzione del segnale (Figs. 3, 4). Sebbene la regolazione della β-idrossibutirrilazione e degli enzimi coinvolti in questo processo non siano chiari, un recente rapporto ha dimostrato che Sirt3 è un enzima cruciale coinvolto nella de-β-idrossibutirrilazione di HDAC81. Un’ulteriore caratterizzazione di bersagli e regolatori della β-idrossibutirrilazione potrebbe offrire un nuovo approccio per svelare i meccanismi molecolari del β-HB in associazione con la restrizione calorica e una dieta chetogenica.
Le molecole bersaglio e la segnalazione cellulare di β-HB sono associate al processo di invecchiamento, che viene accelerato dalla senescenza e dall’infiammazione. β-HB ritarda la senescenza tramite inibizione HDAC, espressione Oct4 mediata da hnRNP A1 e β-idrossibutirrilazione su p53. Inoltre, β-HB sopprime l’infiammazione mediante inibizione NLRP3 o attivazione HCAR2 e riduce il contributo alle malattie associate all’invecchiamento.
Prospettive
Oltre ad agire come fonte di energia alternativa, β-HB è anche un potente metabolita che regola i segnali cellulari prendendo di mira diverse biomolecole. β-HB è una piccola molecola che può facilmente passare attraverso le membrane cellulari e circolare in tutto il corpo nei vasi sanguigni, raggiungendo anche il cervello attraverso la barriera emato-encefalica (BBB). Questa caratteristica fornisce un vantaggio a β-HB sopra altri farmaci attuali per il trattamento delle malattie neurologiche. Inoltre, β-HB raggiunge anche il passaggio attraverso le membrane cellulari e regola le proteine in vari organelli cellulari. il β-HB colpisce i fattori di segnalazione, compreso GPCRs nel citoplasma, gli istoni nel nucleo e HDACs, hnRNP A1 e p53 nel citoplasma. Numerosi studi hanno riferito che β-HB migliora le malattie neurodegenerative e le malattie cardiovascolari legate all’invecchiamento. Ad oggi, la dieta chetogenica è stata utilizzata per alleviare i sintomi di malattie, come il cancro, la sindrome metabolica, le malattie cardiovascolari e le malattie neurodegenerative, come agenti terapeutici adiuvanti. La convalida in ulteriori studi approfonditi stabilirà β-HB come una nuova opzione terapeutica per queste condizioni. Inoltre, l’uso di questo fattore come terapia richiede l’ottimizzazione della dose terapeutica di β-HB tramite studi farmacocinetici in vivo. Poiché le differenze individuali rendono difficile controllare i livelli di β-HB circolanti ottimali mediante restrizione calorica o una dieta chetogenica, è necessario sviluppare opzioni di trattamento regolabili, come la somministrazione di KE. Poiché bruschi cambiamenti nel β-HB circolante possono interrompere l’omeostasi energetica, l’enantiomero chirale s-β-HB può offrire una potenziale opzione per la terapia, poiché questa molecola non può essere utilizzata come metabolita di energia alternativa. Inoltre, s-β-HB non viene consumato dal sistema fisiologico e l’emivita di s-β-HB in circolazione è più lunga di quella di β-HB. Poiché β-HB allevia vari sintomi della malattia associati all’età e fenotipi di invecchiamento attraverso meccanismi molecolari diversi e ancora sconosciuti, la valutazione di β-HB e/o s-β-HB come agente terapeutico è un approccio importante per il trattamento della popolazione che invecchia.