Kezelés

a terápiás döntések függ számos tényezőtől, például, ha a csont a betegség lokális vagy széles körben elterjedt, ha nincs bizonyíték, extraskeletal áttétek, az a fajta rák a funkciók (mint az ösztrogén-receptorokhoz, a BC), előzetes kezelés történelem, illetve a betegség reakció, a tünetek, illetve az általános egészségi állapota.28 kezelés gyakran zsugorodik vagy lassítja a csontmetasztázisok növekedését, és segíthet az általuk okozott tünetekben, de nem gyógyítóak.

a biszfoszfonátok a pirofoszfát analógjai, a csont demineralizációjának természetes inhibitora.28 a biszfoszfonátok erősen kötődnek az osteoclast rezorbálása körüli kitett csont ásványi anyagokhoz, és ez nagyon magas helyi koncentrációkhoz vezet a resoption lacunae-ban. Ezután a biszfoszfonátokat az osteoclast internalizálja, ami megzavarja a csontreszorpcióban részt vevő kémiai folyamatot.5,42 a biszfoszfonátok osteoclast apoptózist is okoznak, és egyes vizsgálatok arra utalnak, hogy közvetlen apoptotikus hatásuk lehet a tumorsejtekre is.5,43 az onkológiában a biszfoszfonátok a tumor által indukált hypercalcaemia standard kezelése, a csontmetasztázis kezelésének új formája.44

intravénás biszfoszfonátok és rehidratáció esetén a betegek 70-90% – a éri el a normocalcaemiát. A csontmetasztázisok fájdalmára gyakorolt hatás független az alapdaganat jellegétől, és a szklerotikus elváltozások hasonlóan reagálnak a litikus metasztázisokra.45 a vizsgálatokat főként BC-ben és MM-ben végzik; a tüdőben, a vesében és a prosztatarákban kevés tanulmány készült.

jól tolerálják őket. A leggyakoribb mellékhatások közé tartozik az influenza-szerű tünetek (láz, arthralgia, myalgia és gyengeség), vérszegénység, hányinger, légszomj és perifériás ödéma. Ezek az események többnyire korlátozottak és enyhék vagy mérsékeltek.5 ritka, de nagyon súlyos mellékhatás az állkapocs osteonecrosis. Minden biszfoszfonát renális clearance-en megy keresztül, így vesekárosodásban szenvedő betegek (szérum kreatininszint >3, 0 mg/dL) nem kaphatják meg a kezelést.46

a biszfoszfonátok három generációja létezik: 1. generáció, etidronát, klodronát, tiludronát; 2. generáció, pamidronát, alendronát, ibandronát; 3. generáció, risedronát, Zoledronsav. A jóváhagyottak a következők: orális klodronát napi 1600 mg-os és 50 mg-os orális ibandronát; intravénás (IV) pamidronát 90 mg (2 órás infúzió), 6 mg ibandronát (1 órás infúzió), 4 mg zoledronsav (15 perces infúzió). A Zoledronsav az MM, a tüdő, a prosztata és a BC számára engedélyezett újabb biszfoszfonát, csontmetasztázissal. 100-szor hatékonyabb, mint a pamidronát.A kezelést végző 47 betegnek kalciumot és D-vitamint tartalmazó kiegészítőt kell szednie.

a biszfoszfonátok a fájdalomra és a törések csökkentésére gyakorolt jótékony hatás mellett antimyelomát és tumorellenes aktivitást is mutatnak, hosszan tartó teljes túléléssel, különböző malignitások esetén.48-51 a biszfoszfonátok tumorellenes hatást fejtenek ki a megnövekedett osteolysis ördögi körének megszakításával, fokozott tumor növekedéssel. Ezzel a hatással a biszfoszfonátok megőrizhetik a csontok egészségét és késleltethetik a csontelváltozások progresszióját. A biszfoszfonátok ráksejtekre gyakorolt közvetlen hatása hozzájárulhat a tumorellenes hatáshoz. Például a Zoledronsav gátolja a BC sejtek növekedését, migrációját és mátrixszal összefüggő invázióját. In vitro az ibandronáttal kezelt BC sejtek attenuált proliferációt mutattak.52 a biszfoszfonátok apoptózist idézhetnek elő neoplasztikus sejtekben a kis Gtpázok aktivitásának modulálásával (a gtpázok csökkentik a proapoptotikus gének expresszióját rosszindulatú sejtekben, a biszfoszfonátok pedig gátolják a kis Gtpázok aktivitását).Végül 53 a biszfoszfonátok stimulálhatják a veleszületett tumorellenes immunmechanizmusokat. Prosztatarákban szenvedő betegeknél a zoledronát-kezelés a perifériás T-sejtek hosszú távú eltolódását váltotta ki egy aktivált effektor memóriaszerű állapot felé, amely a rosszindulatú sejtek elleni jobb immunfelügyelethez kapcsolódik.54

egy meta-analízis, amely 17, biszfoszfonátcsoportokban 1520, kontrollcsoportokban 1490 vizsgált beteg bevonásával végzett vizsgálatot tartalmazott, NEM talált szignifikáns hatást a biszfoszfonátoknak a teljes túlélésre és a progressziómentes túlélésre.Másrészről a Zoledronsav betegségmentes túlélési előnyöket és a teljes túlélés 15% – os javulását mutatta egy METAANALÍZISBEN, amelyben 9518 BC beteg vett részt.56 arra a következtetésre jutunk, hogy az információ nagyon ellentmondásos, de úgy tűnik, hogy nyilvánvaló.

a denoszumab egy humán monoklonális antitest, amely gátolja a RANKL-t, megakadályozva az osteoclastok kialakulását. Segíthet megelőzni vagy késleltetni az olyan problémákat, mint a csontmetasztázisban szenvedő betegek törései, legalább a zoledronát, és biztonságos a károsodott vesefunkciójú betegek számára. Hasznos lehet akkor is, ha a zoledronate már nem működik.57 subcutan kell beadni. Az adagolás 60 mg-tól 6 hónaponként változik a posztmenopauzás nők csontsűrűségének megőrzése érdekében 4 hetente 120 mg-ig a csont metasztatikus rosszindulatú betegség esetén. A denoszumab nem halmozódik fel a csontban biszfoszfonátként, és hatása a kezelés abbahagyása után reverzibilis.58 a mellékhatások hasonlóak a biszfoszfonátokhoz, beleértve a hányingert, hasmenést, gyengeséget, és az állkapocs osteonecrosisát is okozhatják.57

az állkapocs oszteonekrózisa gyakoribb, ha az IV biszfoszfonátokat vagy denoszumabot havonta adják be a metasztázisok kezelésére, és sokkal kevésbé gyakori a biszfoszfonátok vagy denoszumab kevésbé intenzív alkalmazása a csonttömeg megőrzésére. Az állkapocs osteonecrosisának kezelése többnyire konzervatív, a gyógyulás a betegek több mint egyharmadánál fordult elő. A megerősített állkapocs osteonecrosisban szenvedő betegek többségében előfordult foghúzás (62%), rossz szájhigiénia és/vagy fogászati készülék használata.59

a radioterápia a lokalizált csontfájdalom kezelésének választása, de rosszul lokalizált csontfájdalom vagy a fájdalom visszatérése a korábban besugárzott csontvázakban a biszfoszfonátok alternatív kezelési megközelítés.28

a denoszumab fő előnye, hogy veseelégtelenségben alkalmazható (a denoszumab clearance független a vesefunkciótól, ellentétben a biszfoszfonátok clearance-ével, mivel a denoszumab retikuloendoteliális rendszerrel ürül);60 a hatás reverzibilitása a kezelés abbahagyása után; akut fázisú reakciók ritkán fordulnak elő a denoszumab után (de gyakoriak a Zoledronsav után); prosztata-és BC-ben szenvedő betegeknél a csontforgalom markerek elnyomása nagyobb, mint a biszfoszfonátok esetében.61,62 a denoszumab gyengesége az osteoporosisban vagy BC korai szakaszában szenvedő betegek fokozott fertőzési aránya; 63 a denoszumab forgalomba hozatalát követő időszak még viszonylag rövid, és még ismeretlen mellékhatások jelentkezhetnek; tüdő-és MM-es daganatos betegeknél a biszfoszfonátokkal egyenértékű a csontrendszerrel kapcsolatos események megelőzésében;64 a denoszumabbal kezelt MM-ben szenvedő betegeknél rosszabb volt a túlélés a zoledronáthoz képest;64 és a gazdasági teher.

a külső sugárterápia kiváló palliációt biztosít a lokalizált metasztatikus csontfájdalomhoz, azonban 65 a sugárterápia utáni fájdalomcsillapítás mechanizmusa rosszul ismert.28 a fájdalomcsillapítás általában gyorsan jelentkezik, a válaszadóknak több mint 50% – a az L-2weeks-en belül előnyös. Ha a fájdalom javulása nem következett be 6-talhét vagy annál több a kezelés után, nem valószínű, hogy elérjük.33 A csontmetasztázisok sugárkezelésére utaló jelek közé tartozik a fájdalom, a patológiás törés kockázata és a gerincvelő kompressziójából eredő neurológiai szövődmények.5

a sugárterápia a kezelés három formájával valósítható meg: helyi sugárterápiával, széles körű sugárterápiával és radionuklid terápiával.28 a helyi terepi sugárterápiát a csontmetasztázisok hagyományos kezelésének tekintik. Kezeli az érintett csontot, és 80-90% – os fájdalomcsillapítást eredményez.66 számos randomizált vizsgálat kimutatta, hogy a 8GY egyetlen töredéke megfelelő a fájdalomcsillapításhoz.65 Széles mező (fél-test, hemibody) sugárkezelés lehet használni, mint elsődleges palliatív terápia széles körben elterjedt tüneti csontáttétek vagy az adjuváns, hogy a helyi-mező sugárzás csökkenti a későbbi kifejezése okkult áttétek, illetve, hogy a gyakoriság, a re-kezelés.67,68 lehet megkülönböztetni: felső-széles-mező kezelések (a koponya vagy CI L2-3) – optimális egyszeri adag 6Gy; közepes test, széles-mező kezelések (LI, hogy felső harmadában a combcsont) – optimális egyszeri adag 8Gy; alsó-széles-mező kezelések (a L3-4 felett a térd) – optimális egyszeri adag 8Gy.A 66 nagy kiterjedésű sugárzás a betegek 64-100% – ának, a betegek körülbelül 50-66% – ának nyújt fájdalomcsillapítást életük hátralévő részében. A sugárzási mezőket úgy kell kialakítani, hogy csökkentsék az érzékeny struktúrák, például a tüdő, a bél, a vese és a máj expozícióját.

a radionuklid terápia a radioizotópok szisztémás alkalmazása csontfájdalom esetén.28 a radiofarmakonok, mint például a stroncium-89, a rénium-186 vagy a szamárium-153, hatásosnak bizonyultak a metasztatikus csontfájdalom palliációjában. Előnyben részesítik őket a csontképződés helyén, így valószínűleg a leghatékonyabbak az oszteoblasztikus metasztázisok esetében.69 a fő mellékhatások a myelosuppressio és a fájdalom fellángolása.

az utóbbi időben a rádium-223, a kalcium-mimetikum és az alfa-emitter szelektíven kötődik a csontmetasztázisok fokozott csontforgalmának területeihez. Az újonnan képződött csontstrómába jut, és a sugárzás főként kettős szálú DNS-töréseket idéz elő, ami erős és erősen lokalizált citotoxikus hatást eredményez. A szomszédos szövetekre és különösen a csontvelőre gyakorolt toxikus hatások minimálisak az alfa-részecskék rövid útja miatt. A rádium – 223 szignifikánsan meghosszabbította a teljes túlélést azoknál a betegeknél, akiknél kasztráció-rezisztens prosztatarák és csontmetasztázisok voltak, és 30% – kal csökkent a halálozás kockázata.70

az abláció az az eljárás, amikor tűt vagy szondát vezetnek be egy daganatba, hő, hideg vagy vegyi anyag felhasználásával a daganat megsemmisül. Használható, ha csak 1 vagy 2 csontdaganat okoz tüneteket. Az abláció leggyakoribb típusai a rádiófrekvenciás abláció (RFA), ahol a tűn keresztül szállított elektromos áram felmelegíti a tumort, hogy elpusztítsa; és krioablation, ahol egy nagyon hideg szondát helyeznek a daganatba a rákos sejtek befagyasztására.71 bár hatékonyan csökkenti a beteg fájdalmát, az RFA kritikus korlátozással rendelkezik, ami az ablációs margó nem vizualizációja CT monitorozással. Az RFA-val ellentétben a krioablation ablációs zónáját a CT képalkotással könnyen azonosítják, mint egy alacsony csillapítású jéggömböt, amelyen túl a szövetek biztonságosak a termikus sérülésektől.72 a cryoablation másik előnye az RFA-hoz képest, hogy a krioablatióval kezelt betegek nem tapasztalnak fokozott fájdalmat az eljárás során vagy a közvetlen kezelés utáni időszakban.73 bár a fájdalmas metasztázisok kezelésére az RFA-t és a cryoablatiót alkalmazó szövődmények aránya alacsony, neurológiai sérülésekről, neuropátiás fájdalomról és fertőzésről számoltak be a kezelés területén.74 a szisztémás tumorellenes kezelés kiválasztásához a daganat kóros típusa a legfontosabb. A lymphoma és csírasejt tumorok járó csont kemoterápia lehet gyógyító, míg a vesesejtes karcinóma vagy melanoma ez kevés hatással.3

a közelmúltban kabozantinib (XL184), egy orális tirozin-kináz inhibitor, amelynek céljai közé tartozik a VEGFR2, a MET, A KIT és a mutációsan aktivált RET. Ez összefüggésbe hozható a csontszkennelés javulásának magas arányával, de a mellékhatások dóziscsökkentést vagy a kezelés abbahagyását igényelték. Ezen túlmenően a kabozantinib esetében statisztikailag szignifikáns javulást figyeltek meg a progressziómentes túlélésben a placebóhoz képest metasztatikus prosztatarákban.75

a műtét csak a hosszú csontok és csípőízületek törésére, a gerincvelő érintettségére vagy a perifériás ideg kompressziójára javallt.5

a sztereotaktikus radiosurgery új kezelési lehetőségként jelent meg a csigolyatesteken és a gerincvelőn belül vagy azzal szomszédos metasztázisok multidiszciplináris kezelésére. A sztereotaktikus radiosurgery célja a hagyományos frakcionált sugárterápia helyi ellenőrzésének javítása, valamint a korábban besugárzott léziók elfogadható biztonsági profillal történő kezelésére. Stereotactic radiosurgery többféle elméleti előnyök, mint egy kezelési mód a gerincvelői daganatok: a korai kezelés ezeket a sérüléseket, mielőtt egy beteg lesz tüneti, a stabilitás, a gerinc, ez elkerülhető, hogy a besugárzást nagy szegmense a gerincvelő, a korai kezelés a gerinc elváltozások is kerülhető a kiterjedt gerinc műtét dekompressziós, majd rögzítése ezek a már legyengült betegek is kerülni kell, hogy a besugárzást nagy szegmense a gerincoszlop, amely arról ismert, hogy káros hatással csontvelő tartalék ezekben a betegekben. A nyílt műtét elkerülése és a csontvelő funkció megőrzése megkönnyíti a folyamatos kemoterápiát ebben a betegpopulációban. További előnye, hogy a kezelés lehet fejezni egy nap helyett több hét alatt. A korlátozások stereotactic radiosurgery a gerinc áttétek vannak: a minőségi irodalom, szegény; nem randomizált, kontrollált vizsgálatot végeztek; stereotactic radiosurgery drágább, mint a hagyományos RT.76,77

Értékelése a válasz a csontáttétek, hogy a terápia nehéz; a gyógyulási folyamat eseményei lassan fejlődnek és egészen finomak, a lyticus léziók szklerózisa csak a terápia megkezdése után 3-6 hónappal kezdődik, és több mint egy évet vesz igénybe. Általánosan elfogadott, hogy a lytikus metasztázisok szklerózisa, új léziók radiológiai bizonyítéka nélkül, tumor regressziót jelent (részleges válasz). Zavaró tényezők közé tartozik a szklerózis megjelenése olyan területen, amely korábban normális volt. A metasztatikus betegség sikeres kezelése után az új csontképződés gyógyulási folyamata a nyomjelző felvétel kezdeti növekedését okozza, és az ebben a fázisban végzett vizsgálatok valószínűleg az új csonttermelés növekedését mutatják, az izotóp felvétele pedig fokozatosan csökken.33