ápoltak közötti Farmakokinetikai Variabilitás
Ebben leírja, hogy egy gyógyszer farmakokinetika, fontos figyelembe venni, amennyiben az ápoltak közötti variabilitás, gyakran képviseli, mint a variációs koefficiens (arányt a szórás az átlag). Rákos betegek jelentős máj-vagy veseműködési zavar, valamint egyéb rendellenességek vezető elváltozások a farmakokinetikai paraméterek (Táblázat 46-3). A gyógyszermetabolizmus genetikai különbségeinek azonosítása különösen gyümölcsöző lehet A farmakokinetikai variabilitás megértésében.A 6-merkaptopurin,a 125,a 126 5-FU, az amonafid,a 127-129 és az irinotekán alkalmazása után megfigyelt variabilitás magyarázatában az ilyen farmakogenetikai variáció jelentősnek bizonyult.130-133
46-3. táblázat
a betegek közötti farmakokinetikai variabilitás lehetséges forrásai a daganatos betegeknél.
a betegek közötti farmakokinetikai variabilitás vizsgálata potenciálisan nagy jelentőséggel bír a daganatellenes terápia optimalizálása szempontjából. A gasztrointesztinális felszívódás változékonyságát általában nem veszik figyelembe az orálisan alkalmazott daganatellenes szerek alkalmazása során, annak ellenére, hogy az olyan gyógyszereket, mint a ciklofoszfamid, a klórambucil, a melfalan és az etopozid, gyakran orálisan adják be különböző malignitások esetén.2 az abszorbeált gyógyszer százalékos arányát biológiai hozzáférhetőségének nevezik, vagyis az orális adagolás után a plazma AUC aránya a plazma AUC-hez ugyanazon dózis intravénás beadása után. A biohasznosulást befolyásolhatja a gyógyszer metabolizmusa a gyomor-bél traktusban vagy a májban, valamint a felszívódás. Például a leukovorin (6s) izomerje korlátozott biohasznosulást mutat, elsősorban az 5-metiltetrahidrofolátra való gyors átalakulása miatt, mielőtt elérné a szisztémás keringést.134 ezzel szemben a (6R) leukovorin biohasznosulását elsősorban a felszívódás korlátozza. A biohasznosulás gyakran igen változó és kiszámíthatatlan, 25,135-138, és más kemoterápiás szerek, különösen a gasztrointesztinális nyálkahártyára toxicitást okozó szerek egyidejű alkalmazásával fokozható.120
a gyógyszereloszlás variabilitása a testméret változásának vagy a zsírnak a teljes tömeghez viszonyított arányának tulajdonítható.139 az utóbbi esetben előfordulhat, hogy megváltozott eloszlása lipofil gyógyszerek, amely magában foglalja a legtöbb természetes termék rákellenes gyógyszerek és azok analógjai. Az abnormális gyógyszereloszlás legjobban leírt példája a metotrexát késleltetett clearance-e az ascites vagy pleurális folyadékgyülem felhalmozódása és lassú felszabadulása miatt.140 a doxorubicin, a ciklofoszfamid és az ifoszfamid terminális eliminációs felezési ideje elhízott betegeknél hosszabb.141 142 doxorubicin és ciklofoszfamid esetében ez úgy tűnik, hogy a clearance csökkenésének tudható be, míg ifosfamid esetében a gyógyszer megnövekedett eloszlási térfogatával függ össze.141
sok előrehaladott rákban szenvedő betegnek májfunkciós rendellenességei vagy ismert tömeges elváltozásai vannak a májban, gyakran jelentős alultápláltsággal összefüggésben. Tekintettel arra, hogy sok daganatellenes szer metabolizálódik vagy kiválasztódik a májban, a máj által megváltozott elimináció felismerése fontos szerepet játszik a kemoterápiás adagolás optimalizálásában. Sajnos a máj megváltozott eliminációja vagy a gyógyszerek metabolizmusa nem könnyen kiszámítható. Nyilvánvaló, hogy a parenchymalis csere vagy obstrukció miatt súlyos hiperbilirubinémiában szenvedő betegek valószínűleg megváltoztatják az eliminációt.143 gyakran azonban nem ismeretes, hogy sok normál szérum bilirubinszinttel rendelkező beteg esetében alacsony a gyógyszer clearance-e, ami magas AUC-értéket és ennek megfelelő toxicitást eredményez. A szérum albuminszint csökkenése (normál szérum bilirubin-koncentrációjú betegeknél) az antipirin, az általánosan használt marker gyógyszer, valamint a vinblasztin és a trimetrexát hepatikus eliminációjának csökkenésével járt.144-147 tehát olyan betegek, akiknél a szérum albumin kevesebb, mint 2.5 g / dL fokozhatja a toxicitás kockázatát, és potenciális jelöltek a máj metabolizmusát vagy kiválasztódását igénylő szerek dóziscsökkentésére. Jelenleg kevés olyan szilárd iránymutatás van, amely hasznos az antineoplasztika pontos adagolásához nyilvánvaló májbetegség esetén.148-150
ezzel szemben a vesefunkció változásai általában korrelálnak a gyógyszerek vese clearance-ével, mivel a vese gyógyszer clearance-e korrelál a kreatinin clearance-szel. Ezt jól igazolták a karboplatin esetében, amely esetében szilárd kapcsolat áll fenn a vesefunkció és a karboplatin clearance között. Ez a kapcsolat prospektív módon alkalmazható a karboplatin adagjának módosítására és a túlzott toxicitás elkerülésére.151-153 ezenkívül egy nemrégiben készült tanulmány azt javasolta, hogy a topotekán adagjának csökkentése mérsékelt veseműködési zavarban szenvedő betegeknél szükséges.154
a fehérjekötődés rendellenességei gyakoriak, de ritkán befolyásolják a klinikai kimenetelt. Számos rákellenes gyógyszer, mint például a vinka alkaloidok és az etopozid, erősen kötődik a fehérjékhez.143 155 156 a fehérjekötődés változása befolyásolhatja a gyógyszer clearance-ét.157 A legfontosabb, hogy a mért teljes plazmakoncentráció értelmezésekor figyelembe kell venni a kóros fehérjekötődést, mivel a fehérjekötés csökkenése a farmakológiailag aktív szabad gyógyszer relatív növekedését eredményezi.143 158