Farmakoterápiás csoport: angiotenzin-II antagonisták, plain.
ATC kód: C09C A04.
hatásmechanizmus: az irbezartán erős, orálisan aktív, szelektív angiotenzin-II receptor (AT1 típusú) antagonista. Várhatóan blokkolja az AT1 receptor által közvetített angiotenzin-II minden hatását, függetlenül az angiotenzin-II szintézisének forrásától vagy módjától. Az angiotenzin-II (AT1) receptorok szelektív antagonizmusa a plazma renin-és angiotenzin-II-szintek emelkedését, valamint a plazma aldoszteron-koncentrációjának csökkenését eredményezi. A szérum káliumszintet az irbezartán önmagában nem befolyásolja szignifikánsan az ajánlott adagokban. Az irbezartán nem gátolja az ACE-t (kinináz-II), amely angiotenzin-II-t termel, és a bradikinint inaktív metabolitokká is lebontja. Az irbezartán aktivitásához metabolikus aktivációra nincs szükség.
klinikai hatásosság:
hypertonia
az irbezartán a pulzusszám minimális változásával csökkenti a vérnyomást. A vérnyomás csökkenése dózisfüggő napi egyszeri adagok esetén, 300 mg feletti dózisok esetén a plató irányába mutat. A napi egyszeri 150-300 mg-os adagok átlagosan 8-13/5-8 Hgmm-rel (szisztolés/diasztolés) alacsonyabbak, mint a placebóval kezelteknél.
a vérnyomás Csúcscsökkenése a beadást követő 3-6 órán belül alakul ki, és a vérnyomáscsökkentő hatás legalább 24 órán keresztül fennmarad. 24 óra elteltével a vérnyomáscsökkenés az ajánlott dózisokban a diasztolés és szisztolés csúcsértékek 60-70% – a volt. A 150 mg-os napi egyszeri adagolás minimális és átlagos 24 órás választ eredményezett, hasonlóan az azonos teljes adag napi kétszeri adagolásához.
az irbezartán vérnyomáscsökkentő hatása 1-2 héten belül nyilvánvaló, a maximális hatás a kezelés megkezdése után 4-6 héttel jelentkezik. A vérnyomáscsökkentő hatás a hosszú távú kezelés alatt is fennmarad. A kezelés abbahagyása után a vérnyomás fokozatosan visszatér a kiindulási értékhez. Rebound hipertóniát nem figyeltek meg.
az irbezartán és a tiazid típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása additív. A betegek nem szabályozható megfelelően az irbesartan egyedül, a túl alacsony dózisú hidroklorotiazid (12.5 mg), hogy az irbesartan naponta egyszer eredmények egy további, placebo-korrigált a vérnyomás csökkentése, a vályú 7-10/3-6 mm Hg (szisztolés/diasztolés).
az irbezartán hatásosságát nem befolyásolja az életkor vagy a nem. Mint más, a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló gyógyszerek esetében, a fekete hipertóniás betegek különösen kevésbé reagálnak az irbezartán monoterápiára. Amikor az irbezartánt alacsony dózisú hidroklorotiaziddal (pl. napi 12,5 mg) együtt adják, a vérnyomáscsökkentő válasz fekete bőrű betegeknél megközelíti a fehér betegekét.
nincs klinikailag jelentős hatása a szérum húgysavszintre vagy a vizelet húgysavszekréciójára.
gyermekpopuláció
vérnyomáscsökkenés 0, 5 mg/ttkg (alacsony), 1, 5 mg/ttkg (közepes) és 4 adaggal.Az irbezartán 5 mg/ttkg (magas) céltitrált dózisát 318 hipertóniás vagy veszélyeztetett (diabéteszes, családi anamnézisében magas vérnyomás) gyermeknél és 6-16 éves serdülőknél értékelték három hét alatt. A három hét végén az elsődleges hatékonysági változóban, az ülő helyzetben mért legalacsonyabb szisztolés vérnyomásban (sesbp) a kiindulási értékhez viszonyított átlagos csökkenés 11,7 Hgmm (alacsony dózis), 9,3 Hgmm (közepes dózis), 13,2 Hgmm (magas dózis) volt. Ezen adagok között nem volt szignifikáns különbség. A legkisebb ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás (sedbp) korrigált átlagos változása a következő volt: 3,8 Hgmm (alacsony dózis), 3.2 Hgmm( közepes adag), 5,6 Hgmm (nagy adag). Egy ezt követő két hét alatt, ahol a beteg újra randomizált, vagy aktív készítményt vagy placebót kaptak, míg a placebóval kezelt betegek voltak növeli a 2,4-2, 0 hgmm SeSBP, valamint SeDBP képest +0.1, illetve -0.3 hgmm változások, illetve azok minden adag irbesartan (lásd 4.2 pont).
magas vérnyomás és 2-es típusú cukorbetegség vesebetegségben
az “irbezartán diabeteses nephropathia vizsgálat (IDNT)” azt mutatja, hogy az irbezartán csökkenti a vesebetegség progresszióját krónikus veseelégtelenségben és manifeszt proteinuriában szenvedő betegeknél. Az IDNT kettős vak, kontrollos, morbiditási és mortalitási vizsgálat volt, amely az irbezartánt, az amlodipint és a placebót hasonlította össze. A 1,715 hipertóniás betegek 2-es típusú cukorbetegség, proteinuria ≥ 900 mg/nap, a szérum kreatinin-tól 1.0-3.0 mg/dl, a hosszú távú hatások (átlag 2.6 év) az Irbesartan a progresszió, a vesebetegség, valamint minden, bármely okból bekövetkező halálozás is megvizsgálták. A betegeket 75 mg-ról 300 mg irbezartán fenntartó dózisra, 2, 5 mg-ról 10 mg amlodipinre vagy a tolerált placebóra titrálták. A betegek minden kezelési csoportban jellemzően 2-4 vérnyomáscsökkentő szert (pl. diuretikumokat, béta-blokkolókat, alfa-blokkolókat) kaptak, hogy elérjék a ≤ 135/85 Hgmm-es előre meghatározott vérnyomás célt, vagy a szisztolés nyomás 10 Hgmm-es csökkenését, ha a kiindulási érték > 160 Hgmm volt. A placebo csoportban a betegek hatvan százaléka (60%) érte el ezt a célvérnyomást, míg ez az arány az irbezartán és az amlodipin csoportban 76%, illetve 78% volt. Az irbezartán szignifikánsan csökkentette a relatív kockázatot a szérum kreatininszint megkétszereződésének elsődleges kombinált végpontjában, a végstádiumú vesebetegségben (ESRD) vagy az összes mortalitásban. Az irbezartán csoportban a betegek körülbelül 33% – A érte el az elsődleges vese kompozit végpontot, míg a placebo-és amlodipin-csoportban ez az arány 39% és 41% volt . Az elsődleges végpont egyes összetevőinek elemzésekor nem figyeltek meg minden ok mortalitására gyakorolt hatást, míg az ESRD csökkenésének pozitív tendenciáját és a szérum kreatinin megduplázódásának szignifikáns csökkenését figyelték meg.
Alcsoportok, amely a nemi, faji, életkori, diabetes, kiindulási vérnyomás, szérum kreatinin, illetve albumin kiválasztás mértéke értékelték a kezelés hatása. A teljes vizsgálati populáció 32% – át, illetve 26% – át képviselő női és fekete alcsoportokban a vesére gyakorolt hatás nem volt nyilvánvaló, bár a konfidencia intervallumok nem zárják ki. Ami a fatális és nem fatális cardiovascularis események másodlagos végpontját illeti, a teljes populációban nem volt különbség a három csoport között, bár a nem fatális MI incidenciájának növekedését figyelték meg a nők esetében, és a nem fatális MI incidenciájának csökkenését figyelték meg férfiaknál az irbezartán csoportban, szemben a placebo-kezeléssel. A nem fatális MI és stroke incidenciájának növekedését figyelték meg nőknél az irbezartán – alapú kezelés során, szemben az amlodipin-alapú kezeléssel, míg a szívelégtelenség miatti kórházi kezelés a teljes populációban csökkent. Azonban nem sikerült megfelelő magyarázatot találni ezekre a nőkre vonatkozó megállapításokra.
az irbezartán 2-es típusú Diabetes mellitusban (IRMA 2) szenvedő hypertoniás betegek Mikroalbuminuriára gyakorolt hatásainak vizsgálata azt mutatja, hogy a 300 mg irbezartán késlelteti a manifeszt proteinuria progresszióját mikroalbuminuriás betegeknél. IRMA 2 placebo-kontrollált, kettős-vak, morbiditás tanulmány 590 szenvedő 2-es típusú, microalbuminuria (30-300 mg/nap), valamint a normál vesefunkció (szérum kreatinin ≤ 1,5 mg/dl, férfiaknál pedig a < 1,1 mg/dl nőknél). A vizsgálat az irbezartán hosszú távú (2 éves) hatását vizsgálta a klinikai (manifeszt) proteinuria progressziójára (vizelet albumin excretion rate (uaer) > 300 mg/nap, és az UAER növekedése a kiindulási értékhez képest legalább 30%). Az előre meghatározott célvérnyomás ≤ 135/85 Hgmm volt. További vérnyomáscsökkentő szereket (az ACE-gátlók, az angiotenzin II receptor antagonisták és a dihidropiridin kalcium-blokkolók kivételével) adtak szükség szerint a vérnyomás céljának eléréséhez. Míg a hasonló vérnyomás értek el az összes kezelési csoportban kevesebb a témák, a irbesartan 300 mg-os csoportban (5.2%), mint a placebo (14.9%) vagy az irbesartan 150 mg-os csoportban (9.7%) elérte a végpontot az ártó proteinuria, amelyek 70% – os relatív kockázatcsökkenés esetében a placebóhoz képest (p = 0.0004) a magasabb dózis. A glomeruláris filtrációs ráta (GFR) kísérő javulását nem figyelték meg a kezelés első három hónapjában. A klinikai proteinuria progressziójának lassulása már három hónapja nyilvánvaló volt, és a 2 éves időszak alatt folytatódott. A normoalbuminuria regressziója (< 30 mg/nap) gyakoribb volt a 300 mg irbezartán csoportban (34%), mint a placebo csoportban (21%).
a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja:
két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálat (ONTARGET (folyamatban lévő telmizartán önmagában és Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (A Veterans Affairs nephropathia diabetesben))) vizsgálta egy ACE-gátló és egy angiotenzin II receptor blokkoló kombinációjának alkalmazását.
az ONTARGET-et olyan betegeknél végezték, akiknek kórelőzményében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség vagy 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt, és akiknél a szerv végszervi károsodásának bizonyítéka volt. A VA NEPHRON-D egy 2-es típusú diabetes mellitusban és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végzett vizsgálat volt.
ezek a vizsgálatok nem mutattak szignifikáns kedvező hatást a vese-és/vagy kardiovaszkuláris kimenetelekre és a mortalitásra, míg a hyperkalaemia, akut vesekárosodás és/vagy hypotonia fokozott kockázatát figyelték meg a monoterápiához képest. Hasonló farmakodinámiás tulajdonságaik miatt ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak.
ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók ezért diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél nem alkalmazhatók egyidejűleg.
ALTITUDE (aliszkiren-vizsgálat 2-es típusú cukorbetegségben cardiovascularis és vesebetegség végpontjait alkalmazva) egy olyan vizsgálat volt, amelynek célja az aliszkiren hozzáadása egy ACE-inhibitor vagy angiotenzin II receptor blokkoló standard terápiájához 2-es típusú diabetes mellitusban és krónikus vesebetegségben, szív-és érrendszeri betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot a kedvezőtlen kimenetelek fokozott kockázata miatt korán befejezték. Kardiovaszkuláris halál agyvérzése volt, mind numerikus gyakoribb az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoport mellékhatások súlyos káros események kamat (hyperkalaemia, a vérnyomás alacsony, a veseműködési zavar) voltak gyakrabban számoltak be az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoport.