klinikai vizsgálatok

Herpes zoster fertőzések.

Két adag valaciclovir összehasonlították aciklovir egy kettős vak, randomizált vizsgálatban a megfelelő betegek 50 év feletti életkorú a herpes zoster (n = 1141). Minden beteget a kiütés megjelenésétől számított 72 órán belül kezeltek. Valaciclovir 1 g naponta háromszor hét napig elért statisztikailag jelentős csökkentés időtartama zoster kapcsolódó fájdalom (amely összeg az akut fájdalom, posztherpeszes neuralgia), valamint az időtartama posztherpeszes neuralgia, összehasonlítva aciklovir (lásd 1.Táblázat). Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a kiütés feloldására szolgáló három kezelés között.
nem volt szignifikáns különbség a zoster okozta fájdalom időtartamában, amikor a kezelést 48 vagy 72 órán belül elkezdték. A kiütés megjelenését követő 48 órán belül kezelt betegeknél az új lézióképződés időtartamával és a sérülések legalább 50% – ának töréséig vagy gyógyulásáig eltelt idővel mérve a gyógyulási arány gyorsabb volt. Így nagyobb előny érhető el, ha a gyógyszert 48 órán belül elindítják (lásd az 1.ábrát).
egy második, placebo-kontrollos vizsgálatban 50 év alatti betegeknél (n = 399) a hatásosság igazolása az új lézióképződés megszűnéséig eltelt átlagos idő kis csökkenésére korlátozódott. Ebben a korcsoportban a herpes zoster egyéb eredményeire nem mutattak ki jelentős hatást. Mindazonáltal, az alkalmi fiatalabb betegek súlyos herpes zoster előnyös lehet A valaciklovir-kezelés. A Herpes zoster általában enyhébb állapot a fiatalabb betegeknél.
szemészeti zosterben az orális aciklovir csökkenti a stromális keratitis előfordulását és mind az elülső uveitis előfordulását, mind súlyosságát, de nem más szemészeti szövődményeket vagy akut fájdalmat. A valaciklovir ajánlott adagja magasabb plazmakoncentrációt eredményez az aciklovirban, mint az ezekkel a jótékony hatásokkal összefüggésben.

hideg sebek (herpes labialis).

két kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatot végeztek 1856 egészséges, immunkompetensű felnőttnél és serdülőknél (≥ 12 éves), akiknek kórtörténetében visszatérő herpesz szerepel. A betegek a lehető leghamarabb, a megfázásos tünetek jelentkezése előtt kezdték meg a kezelést. A betegek többsége a tünetek megjelenésétől számított két órán belül megkezdte a kezelést.
a két vizsgálat a klinikai vizsgálat során az epizód időtartamát és a herpesz lézió kialakulásának megelőzését/ elzáródását vizsgálták, mint az elsődleges és másodlagos végpontokat.
a betegeket három csoportba randomizálták: valaciklovir 2 g naponta kétszer egy napra, vagy valakiklovir 2 g naponta kétszer egy napra, majd 1 g naponta kétszer a 2. napon, vagy placebo mindkét napon.

mindkét vizsgálat integrált analízise statisztikailag szignifikáns, a léziók kialakulásának megelőzését/ elzáródását mutatta az egynapos terápiában részesülő betegek 44% – ánál, míg a placebót kapó betegek 37% – ánál. A herpesz átlagos időtartama az integrált analízisben szignifikáns, körülbelül egy napos időtartamcsökkenést mutatott a placebóhoz képest. Az ITT-populációban az epizódok átlagos időtartama 6,2 nap volt a placebo-csoportban, az egynapos csoportban pedig 5,2 nap, ami -1,0 napos kezelési különbséget (konfidencia intervallum (CI) -1,4, -0,6) mutatott.
Az egyszeri vizsgálati eredmények azt mutatták, hogy a herpesz epizódok átlagos időtartama körülbelül egy nappal rövidebb volt a kezelt betegeknél a placebóhoz képest. Az ITT populáció, ha a vizsgálat elsődleges végpontja az átlagos időtartama epizód volt 6.1 nap a placebo csoport 5.0 nap a nap csoport, így egy kezelés különbség -1.1 nap (CI -1.6, -0.6). Másodlagos végpontként vizsgálva az ITT-populáció esetében az epizódok átlagos időtartama 6, 3 nap volt a placebo-csoportban és 5, 3 nap az egynapos csoportban, ami -1, 0 napos kezelési különbséget eredményezett (CI -1, 5, -0, 5).
A valaciklovir-kezelés egyik napján a betegek 43-44% – ánál a léziók kialakulását megakadályozták, szemben a placebóval kezelt betegek 35-38% – ával. Nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a valaciklovir-t vagy placebót kapó betegek között a herpesz léziók papularis stádiumon túli progressziójának megelőzésében, amikor elsődleges vagy másodlagos végpontként vizsgálták.
nincsenek adatok a kezelés hatékonyságáról, amelyet a herpesz klinikai tüneteinek, azaz a papulának, a vezikulumnak vagy a fekélynek a kialakulása után indítottak el. A két napos kezelési rend nem nyújtott további előnyt az egy napos kezelési rendhez képest.
Az adatok a herpes labialis egyetlen epizódjának kezelésén alapulnak.

A herpes simplex vírus (HSV) kezdeti és visszatérő fertőzéseinek akut kezelése.

négy nagy, multicentrikus, randomizált, kettős-vak vizsgálatot végeztek herpes simplex fertőzésben szenvedő felnőtteknél. Ezek a vizsgálatok összesen 3569 kezelt beteget vontak be, akik közül 1941 valakiklovirt kapott.

kezdeti genitális herpes simplex fertőzések.

Egy vizsgálatban valaciclovir (1000 mg naponta kétszer) az aciklovir (200 mg naponta öt alkalommal naponta), melyet tíz napig a megfelelő betegek eredeti (elsődleges vagy első rész) genitális herpesz. A betegek a genitális herpesz első jeleitől vagy tüneteitől számított 72 órán belül számoltak be a klinikának kezelésre.

a betegeket randomizálták valaciklovir (n = 323) vagy Zovirax (n = 320) tíz napon át történő alkalmazására. A lézió gyógyulásáig eltelt medián idő minden kezelési csoportban kilenc nap volt. A vírusürítés megszűnéséig eltelt medián idő minden kezelési csoportban három nap volt. A fájdalom megszűnéséig eltelt medián idő minden kezelési csoportban öt nap volt.

visszatérő genitális herpes simplex fertőzések.

a másik három vizsgálatban olyan immunkompetensű betegeket vontak be, akiknek kórtörténetében visszatérő genitális herpeszfertőzések voltak. Ezek a vizsgálatok a valaciklovirt (1000 mg és/vagy 500 mg naponta kétszer) és az öt napig alkalmazott aciklovirt (200 mg naponta ötször) és/vagy placebót hasonlították össze. A betegek az ismétlődő genitális herpesz epizód első jelétől vagy tünetétől számított 24 órán belül önálló terápiát indítottak.
Az egyes vizsgálatok elsődleges hatásossági végpontjai a következők voltak: léziók gyógyulási ideje és fájdalom/ diszkomfort; azon betegek aránya, akiknél a léziók megelőzésre kerültek (megszakított léziók); vírusürítés.
Egy vizsgálatban a betegeket randomizálták, hogy napi kétszer 500 mg valaciklovir (n = 360) vagy placebo (n = 259) kezelést kapjanak.

A sérülések időtartama.

a lézió gyógyulásáig eltelt medián idő négy nap volt az 500 mg valaciklovir-t kapó csoportban, szemben a placebo csoportban alkalmazott hat nappal.

a vírusirtás megszűnése.

A medián idő megszűnése vírusos szórnak a betegek legalább egy pozitív kultúra (42% – a a teljes vizsgálati populáció), két nappal a csoport fogadása valaciclovir 500 mg-os, szemben a négy nap alatt a placebo-csoportban.

A fájdalom megszűnése.

A fájdalom megszűnésének medián ideje három nap volt az 500 mg valaciklovir-t kapó csoportban, szemben a placebo-csoportban négy nappal. A másik két vizsgálatban a hatékonyságot támogató eredményeket replikálták.

a lézió kialakulásának megelőzése (megszakított epizódok).

A három vizsgálat összevont elemzése azt is kimutatta, hogy a valaciklovir alkalmazása azoknál a betegeknél, akik a prodrómban önkezelést kezdtek, 31-44% – kal növelte a lézió kialakulásának (az epizódok megszakításának) megelőzésének esélyét a placebóhoz képest.

visszatérő genitális herpes simplex vírus (HSV) fertőzések megelőzése.

három nagy, multicentrikus, kettős-vak, randomizált vizsgálatot végeztek a valaciklovir recidiváló genitális HSV-fertőzés megelőzésére kifejtett hatásosságának vizsgálatára. Két vizsgálatban értékelték a betegséget immunkompetensű egyénekben, míg a harmadik egy immunhiányos (HIV-fertőzött) populációt értékelt.

immunhiányos betegek.

A két kísérleteket elvégezni, a megfelelő betegek szerepel összesen 1861 betegek, amelyek 1366 kapott valaciclovir 52 hét. Mindkét vizsgálatban az elsődleges végpontot a HSV-fertőzés első klinikai megismétlődésének tekintették, és a 12 hónap végén a kiújulás aránya egy másik végpont volt. A bqrt/95/0026 vizsgálatban az 500 mg valaciklovir napi egyszeri kezelését placebóval hasonlították össze olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében évente legalább nyolc kiújulás szerepel. A klinikai kiújulást úgy határozták meg, mint a papule/ vesicle stádiumot elérő elváltozásokat, és a valaciklovir a placebóhoz képest a kiújulások 85% – át késleltette vagy megakadályozta.
A Bqrt/96/0001 vizsgálat kettős vak vizsgálat volt, amely különböző valaciklovir adagokat és aciklovirt hasonlított össze placebóval. A klinikai kiújulást a macule/ papule szakaszban lézióként határozták meg. Mivel a HSV-fertőzést a korábbi genitális herpesz-vizsgálatokban erős prognosztikai tényezőként azonosították, az alcsoport-elemzést a megismétlődés története szerint végezték. Az egyes alcsoportokon belül placebóval végzett aktív kezelési összehasonlítások arányos veszélyességi elemzéseinek (relatív hazárd és 95% – os CI) eredményeit a 2.táblázat tartalmazza.
az eredmények azt mutatják, hogy a naponta kétszer 250 mg a legjobb klinikai hatékonyságot kínálta a genitális herpesz ismétlődésének elnyomására ebben a betegcsoportban. Ugyanakkor a bqrt/95/0026 vizsgálat igazolta, hogy ugyanaz a teljes napi adag, mint az egyszeri napi adag (azaz 500 mg naponta egyszer).
bár az első vizsgálatban a napi 1000 mg hatásosabb volt a napi egyszeri 500 mg-nál, a kettő közötti marginális különbség nem indokolta a napi adag kétszeresének hosszú távú expozícióját. A kockázati arány összehasonlítása valaciclovir 1000 mg naponta egyszer, illetve 500 mg naponta egyszer jelzett növekedése hatékonyságát csak mintegy 12% – os (kockázati arány 0.879, 95% CI 0.637, 1.211).

immunhiányos betegek.

Egy harmadik tanulmány megvizsgálta összesen 1062 immunhiányos betegek (HIV-fertőzött CD4+ rendbeli ≥ 100/mm3-nél beiratkozási), akiről 713 kapott valaciclovir (1000 mg naponta egyszer, napi kétszer 500 mg, 48 hét), mint 349 kapó betegek aciklovir (400 mg naponta kétszer, 48 hét). Az elsődleges végpont az első HSV megismétlődésének ideje volt (a makulák/ papulák megjelenése). A vizsgálat kimutatta, hogy a valaciklovir 500 mg naponta kétszer ugyanolyan hatékony, mint az aciklovir a HSV-fertőzések megelőzésében vagy késleltetésében immunhiányos betegeknél. A napi kétszer 500 mg valaciklovir szignifikánsan hatásosabb volt, mint a naponta egyszer 1000 mg valaciklovir.

A genitális herpes simplex vírus átvitelének csökkentése.

A Hs2ab3009 vizsgálat egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat volt, amely a heteroszexuális monogám párokban a HSV-2 transzmisszió megelőzésére napi egyszer 500 mg valaciklovirt értékelte. 1484 pár kapott kezelést 741, placebót kapó forráspartnerrel és 743, valakiklovirt kapó forráspartnerrel. A forráspartnereknek szeropozitívnak kellett lenniük a HSV-2 esetében, és évente kevesebb mint tíz ismétlődéssel visszatérő genitális herpesznek kellett lenniük. A fogékony partnerek nem lehetnek szeropozitívak a HSV-2 esetében, de szeropozitív lehet A HSV-1 esetében. A párokat arra ösztönözték, hogy gyakoroljanak biztonságosabb szexet (beleértve az óvszer használatát is). A vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a pároknak az aránya volt, amelyek klinikai bizonyítékot találtak a genitális herpesz HSV-2 első epizódjára az érzékeny partnerben. Az első epizód klinikai bizonyítékát tüneti genitális herpeszként határozták meg, amelyet laboratóriumi elemzéssel megerősítettek.
Az eredményeket a tanulmány megállapította, hogy az arány a párok a klinikai tünetek a genitális herpesz a fogékony partner magasabb volt, a placebo csoportban, mint a valaciclovir csoport (2.2%, illetve 0,5% – os volt). A tüneti genitális herpesz átvitelének kockázata 75% – kal (95% CI 26%, 92%, p = 0, 011) csökkent a valaciklovir csoportban, ami klinikailag és statisztikailag egyaránt jelentős különbség.
az eseményelemzésig eltelt idő eredményei megerősítik az elsődleges végpontot, a klinikai tünetekig eltelt idő a valaciklovir csoportban szignifikánsan hosszabb volt, mint a placebo csoportban (p = 0, 008).
aránya párok a teljes beszerzési* a nemi HSV-2 fertőzés a fogékony partner volt, 3,6% – os (27/741) a placebo-csoportban pedig 1,9% – os (14/743) a valaciclovir csoport (p = 0.054, hozzávetőleges relatív kockázat (95% CI): 0.52 (0.27, 0.97). Ezek az elemzések azt mutatják, hogy a valaciklovir-csoportban 48% – kal csökkent a HSV-2 fertőzés megszerzésének kockázata a placebo-csoporthoz képest. Ez a különbség megközelítette a statisztikai jelentőséget az Általános megszerzéshez.
*teljes beszerzés: amelyben a fogékony partner csak a HSV-2 szerokonverzió által dokumentált genitális herpes HSV-2 fertőzést szerzett, vagy a vírus tenyészet vagy PCR szerinti szerokonverziójával és/vagy kimutatásával, függetlenül a klinikai tünetek jelenlététől.
a HSV-2 teljes megszerzéséig eltelt idő elemzésének eredménye (relatív hazárd: 0, 52; 95% CI: 0.27, 0, 99), amely kifejezetten lehetővé teszi a nyomon követés differenciált hosszát, statisztikailag szignifikáns (p = 0, 039).

aránya párok a HSV-2 szerokonverzió a fogékony partner volt, 3,2% – kal (24/741) a placebo-csoportban pedig 1,6% (12/743) a valaciclovir csoport (p = 0.060, hozzávetőleges relatív kockázat (95% CI): 0.50 (0.25, 0.99)).
aránya párok a tünetmentes szerokonverzió a fogékony partner volt, 1,5% – os (11/741) a placebo-csoportban 1,3% (10/743) a valaciclovir csoport (p = 0.996), hozzávetőleges relatív kockázat (95% CI): 0.91 (0.39, 2.12).
Valaciclovir volt, hatékonyan csökkenti a kockázatot a nemi HSV-2 megismétlődik a forrás partnerek (aránya forrás partnerek nemi HSV-2 ismétlődés volt: placebo: 573/724, 79%; valaciclovir: 288/715, 40% – a), az első ismétlődés, hogy jelentősen hosszabb a valaciclovir csoportban, mint a placebo csoportban (p < 0.001; kockázati arány 0.30, 95% CI 0.26, 0.35).
az elsődleges végpont incidenciája magasabb volt a női fogékony partnereknél, mint a férfi fogékony partnereknél. Azon női fogékony partnerek aránya, akiknél az első epizód genitális HSV-2 fertőzésének klinikai bizonyítékát jelentették, a placebo-csoportban 4,1% (10/244), a valaciklovir-csoportban pedig 0,8% (2/244) volt. Azon férfi fogékony partnerek aránya, akiknél az első epizód genitális HSV-2 fertőzésének klinikai bizonyítékát jelentették, a placebo-csoportban 1,2% (6/497), a valaciklovir-csoportban pedig 0,4% (2/499) volt.
A valaciklovir biztonságossági profilja ebben a vizsgálatban hasonló volt a placebóéhoz, és ahhoz, amit korábban hasonló populációban mutattak ki ezen adagolási rend esetében.

a cytomegalovírus (CMV) fertőzés és a szervátültetést követő betegség megelőzése.

három kettős-vak randomizált klinikai vizsgálatot végeztek a valaciklovir hatásosságának és biztonságosságának vizsgálatára a cytomegalovírus (CMV) fertőzés és betegség profilaxisában vese-vagy szívátültetést követően. Ezek a tanulmányok szerepelnek, összesen 643 betegek, akiknek 320 kapott valaciclovir, 13 kapott aciklovir, valamint 310 placebót.
a vesetranszplantációs vizsgálatok elsődleges hatásossági végpontja a CMV-betegség kialakulása volt, a szívtranszplantációs vizsgálat elsődleges végpontja pedig a CMV antigenémia kialakulása volt. Másodlagos végpontok a vizsgálatba CMV betegség (szív-transzplantáció tanulmány), CMV fertőzés, csökkent az akut graft elutasítás, kevesebb opportunista bakteriális vagy gombás fertőzések, csökken a herpesz vírus (HSV, VZV).

vesetranszplantációs vizsgálatok.

A két vese transzplantáció tanulmányok vett részt, összesen 616 vese-transzplantált, amely 306 kapott egy napi adag valaciclovir 2 g naponta négyszer (korrigált szerint a kreatinin clearance a vesefunkció), valamint 310 placebót 90 napig. A betegeket a donor és a recipiens CMV serostatus rétegezte (szeropozitív recipiensek, szemben egy szeropozitív donor graft szeronegatív recipienseivel). A betegek megkezdett tanulmány kábítószer-72 órán belül, poszt-transzplantációs, valamint folyamatos kezelés 90 napig (kezelési időszak) átvevő, következő beállítás a vesefunkció, a napi átlagos adag 4,7 g ( tantárgyak) 5,3 g ( tantárgyak) valaciclovir. A betegek hatásosságát és biztonságosságát hat hónappal a transzplantációt követően értékelték (vizsgálati időszak).

vesetranszplantált recipienseknél a valaciklovir szignifikánsan jobb volt a placebónál a CMV-betegség megelőzésében vagy késleltetésében a hat hónapos vizsgálati időszak alatt 78, illetve 82% – kal a rétegekben (lásd a 2.ábrát).
A valaciklovir szignifikánsan jobb volt a placebónál a virémia, viruria és klinikai HSV-betegség kialakulásának megelőzésében vagy késleltetésében a vizsgálati időszak alatt. Nem valaciclovir címzett fejlett VZV betegség, míg 2%, 4%, a kezelt betegek tette, R+ D+R – rétegek esetében. Emellett a D + R – betegeknél a valaciklovir szignifikánsan csökkentette az akut graft rejectiont (biopsziával igazolt és klinikai akut kilökődést 57% – kal, illetve 45% – kal), valamint az opportunista fertőzéseket (48% – kal elsősorban bakteriális és gombás fertőzéseket). Nem volt szignifikáns különbség a krónikus graft kilökődés arányában. Az Allograft-funkció és a túlélés, beleértve azon betegek arányát is, akiknél a funkcionális graft az utolsó értékelésnél hasonló volt a kezelési csoportok között. A valaciklovir alkalmazása szignifikánsan kevesebb kórházi befogadással, valamint a ganciklovir és az aciklovir csökkent alkalmazásával járt CMV-betegség vagy más herpeszvírus-fertőzések kezelésére.

szívátültetési vizsgálat.

A harmadik vizsgálatba 27 szívátültetett beteget vontak be. Ebben a vizsgálatban a valaciclovir (n = 14, 2 g naponta négyszer szerint kiigazított kreatinin clearance a vesefunkció) a aciklovir (n = 13, 200 mg naponta négyszer). A kezelést a transzplantációt követő három napon belül megkezdték, és 90 napig folytatták. A betegeket a hatodik hónap végéig követték.
a 90 napos kezelési időszak alatt a valaciklovir-kezelésben részesülő betegek 29% – ánál alakult ki CMV antigenémia (elsődleges végpont), szemben az aciklovir-kezelésben részesülő betegek 92% – ával. A különbség, hogy a CMV antigenaemia statisztikailag szignifikáns volt, a medián ideje, hogy a CMV antigenaemia 19 kontra 119 nap mellett valaciclovir (HR = 0.422, 95% CI: 0.179, 0.992; p = 0.049). A vizsgálati időszak végén (a kezelést követő három hónapban) a CMV antigenémiában szenvedő betegek aránya mindkét kezelési csoportban hasonló volt.
figyelemre Méltó, de statisztikailag nem jelentős csökkenése az árak a CMV-fertőzés (valaciclovir 43%, aciklovir 92%), tüneti CMV-fertőzés (valaciclovir 0%, aciklovir 38%), CMV betegség (valaciclovir 0%, aciklovir 23%), valamint a HSV-betegség (valaciclovir 29%, aciklovir 54%) volt megfigyelhető, a 90 napos kezelési időszak. Más fertőzések (bakteriális, gombás, nem herpeszvírus) előfordulási gyakorisága szintén alacsonyabb volt a valaciklovir csoportban a teljes vizsgálati időszak alatt (valaciklovir 36%, aciklovir 62%). A vizsgálat végén (a kezelést követő három hónapban) nem volt szignifikáns különbség a graft kilökődés és a túlélési arány között a valaciklovir és az aciklovir betegek között. A pivotális vizsgálatok elsődleges és másodlagos végpontjainak eredményeit a 3.táblázat tartalmazza.

csontvelő-transzplantációs vizsgálatok.

két további klinikai vizsgálatot végeztek a valaciklovir biztonságosságának és hatásosságának értékelésére a csontvelő-transzplantáción átesett betegek CMV-fertőzésének profilaxisában. Az ezekből a vizsgálatokból származó nemkívánatos események adatai összhangban vannak a valaciklovir jelenlegi biztonságossági profiljával.