A test legnagyobb szerve tűnhet, alig több, mint mobil csomagolópapír, de bőre szerepeket, hogy a tartomány kivédeni mikroorganizmusok, hogy szabályozza a test hőmérsékletét. Jelentős hibája is van: a súlyosan sérült bőr gyógyulhat, de nem képes regenerálódni. Ehelyett hegeket képez. Ezek a jelek nem csak kozmetikai hibák. A hegszövet gátolhatja az ember mozgását, és mivel nincs verejtékmirigye, megakadályozza a test lehűlését. Bár a hegek vastagabbnak tűnnek, mint a normál bőr, a szövet valójában gyengébb.

úgy tűnik, hogy a hegesedés elkerülhetetlen része az embernek. De három évtizeddel ezelőtt világossá vált, hogy a legfiatalabb betegek nem hegesednek. Amikor Michael Harrison, a San Francisco-i Kaliforniai Egyetem gyermeksebésze elkezdte elvégezni az első műtéteket a magzatokon, észrevette, hogy valami kíváncsi a túlélő csecsemőkre. Úgy tűnt, hogy a méhben végzett bemetszések hegesedés nélkül gyógyulnak.

Harrison felkérte Michael Longakert, a laboratórium posztdoktori kutatóját, hogy vizsgálja meg a jelenséget. Longaker szkeptikus volt. Mivel a főnöke volt az egyetlen orvos, aki magzati műtéteket végzett, azt mondja: “az első reakcióm az volt,” Istenem, ez nem tűnik nagy egészségügyi problémának, mert te vagy az egyetlen, aki sebeket okoz.””De nem tartott sokáig Longaker számára, hogy megértse a lehetséges következményeket: ha megfejti, mi hajtja ezt a méhen belüli gyógyításban, felfedezheti a hegmentes gyógyulást az anyaméhen kívül. “A vonakodó egy évem a laborban négy lett” – mondja Longaker. “Megszállottja lettem a hegesedésnek.”

Longaker, most egy plasztikai sebész, aki a kaliforniai Stanford Egyetemen a regeneratív orvoslásra összpontosít, még nem oldotta meg teljesen a rejtélyt. Más kutatók sem. Bár számos tanulmány értékes betekintést nyújtott a hegesedés előfordulásába,kevés klinikailag hasznos kezelést hoztak. “Van némi javulás” – mondja Stephen Badylak, a Pennsylvaniai Pittsburgh-i Egyetem McGowan Regeneratív Orvostudományi Intézetének igazgatóhelyettese. De még mindig messze van az 1980-as években kezdődött munka hype által felvetett elvárásoktól.

mégis sok kutató óvatosan optimista, hogy a hegesedéshez vezető mechanizmusok jobb megértése előkészíti az utat a hegszövet képződésének csökkentésére irányuló innovatív stratégiákhoz. Szeptemberben az amerikai Food and Drug Administration jóváhagyta az első olyan kezelést, amely “spray-on” bőrt tartalmaz, és számos más bőrgyógyító termék is szerepel a klinikai vizsgálatokban. A bőrregeneráció területe más irányba mozog-mondja Badylak. A kutatók ahelyett, hogy a laboratóriumban Petri-csészékben növesztenék a bőrt, majd átültetnék az emberekre, a testet bioreaktorként használják, és arra ösztönzik a bőrt, hogy tegye meg azt, amit a magzati fejlődés során tett — regenerálja. Azt akarják, hogy többet megtudni, hogyan hegesedés történik, valamint hogyan lehet megállítani.

evolúciós előny

vágja le a bőrt, és vérezni fog. És akkor meggyógyul. Kezdetben egy vérrög alakul ki a véráramlás megállítására, ami hatalmas gyulladásos reakciót vált ki. Az immunsejtek árvíz a régió tiszta, baktérium, valamint a törmelék, míg a sejtek úgynevezett hámsejtek a bőr külső rétege oszd gyorsan egy versenyen, hogy lezárja a sebet, valamint megakadályozzák a fertőzés. Ezután a seb elkezd kitölteni. A fibroblasztok néven ismert orsó alakú sejtek a sérült területre vándorolnak, és kollagént és más fehérjéket bocsátanak ki, amelyek a szövet szerkezetét biztosítják. A sérülés bekövetkezésétől számított három héten belül a seb meggyógyult.

de az ilyen gyors gyógyulásnak jelentős hátránya van. Ezek a gyors javítások gyakran hegeket eredményeznek, különösen akkor, ha a seb mély. Az egészséges bőrben a kollagén rostok rácsot alkotnak. A sebgyógyulás során azonban a fibroblasztok egymással párhuzamosan kollagénszálakat helyeznek el, amelyek merev és gyenge szöveteket hoznak létre. Ennek oka az, hogy az evolúció a sebességet választotta a tökéletesség felett: az antibiotikumok felfedezése előtt a lassú gyógyulás valószínűleg fertőzés megszerzését vagy hosszan tartó vérzést jelentett volna. “Valójában a túlélés és az esztétika kérdése” – mondja Jeff Biernaskie, a kanadai Alberta-i Calgary Egyetem őssejtbiológusa.

Ha a bőr ilyen javítása kicsi, nem jelentenek sok problémát. De a nagy hegek életet válthatnak. A hegszövet “nem rendelkezik a nyújtással, a mozgékonysággal és a normál bőr mozgástartományával” – mondja Angela Gibson, egy égési sebész, aki a Wisconsin Egyetem Orvostudományi és Közegészségügyi egyetemén tanul sebgyógyulást Madisonban. Ez különösen problémás lehet, ha a hegek lefedik az ízületeket. Képzelje el, mondja Gibson, hogy nem tud villát tartani, vagy felemelni a karját, hogy megmossa a haját.

de a hegesedés nem feltétlenül elkerülhetetlen. A magzati bőr csak a terhesség végén kezd hegesedni, ami azt sugallja, hogy az emberi bőr legalább néhány regeneratív képességgel rendelkezik. Minden kutatónak meg kell tennie, hogy kitalálja, hogyan oldja fel őket.

fantasztikus fibroblasztok

a magzati sebek nem az egyetlen sebek, amelyek ellenállnak a hegesedésnek. Thomas Leung, a philadelphiai Pennsylvaniai Egyetem Perelman Orvostudományi Iskolájának bőrgyógyásza észrevette, hogy az idősebb emberek gyakran vékonyabb hegeket fejlesztenek ki, mint a fiatalabb felnőttek. Ahhoz, hogy megértsük, miért, Leung egerekhez fordult. Kollégáival összehasonlította a fiatal és idős egerek sebgyógyulását azáltal, hogy lyukakat lyukasztott a rágcsálók fülében1. Egy hónapos állatoknál az ilyen sebek vastag heggel gyógyultak, soha nem záródtak be teljesen-hasonlóan az emberek fülbevalóihoz-mondja Leung. A 18 hónapos egerekben, amelyek nagyjából megegyeznek a 65 éves emberekkel, a gyógyulás hosszabb ideig tartott, de a lyukak teljesen bezáródtak, kevesebb hegesedéssel. Ugyanezek a megfigyelések az egerek hátán lévő sebekre vonatkoztak.

Leung és kollégái azon tűnődtek, vajon a fiatal egerek vérének egy összetevője elősegíti-e a hegképződést. Az ötlet teszteléséhez régi és fiatal egereket kapcsoltak össze, közös keringési rendszert adva nekik egy parabiózis nevű műtéti technikával. A csapat megállapította,hogy a fiatal állatok vérének való kitettség idős egerekben sebeket okozott1. További kísérletek kimutatták a valószínű bűnöst: a cxcl12, egy olyan gén, amely egy stromális sejtből származó 1-es faktornak (SDF1) nevezett fehérjét kódol. Amikor a csapat kiütötte az SDF1-et, még a fiatal állatok sebei is minimális hegesedéssel gyógyultak. Ez a felfedezés azt sugallja, hogy az emberek hegmentes sebgyógyulása felé vezet: elnyomja a cxcl12 aktivitását.

valójában már van egy gyógyszer a piacon, amely zavarja az SDF1 útvonalat — plerixafor. A gyógyszert a csontvelőből származó őssejtek mobilizálására használják bizonyos típusú rákos betegeknél. Leung és kollégái azt remélik, hogy egy klinikai vizsgálatban megvizsgálják, hogy a plerixafor képes — e minimalizálni a keloidok — vastag, emelt hegek-megismétlődését. A csapat azt is vizsgálja, hogy az SDF1 hogyan támogatja a kezdeti hegképződést.

a hegesedés összetett folyamat, az SDF1 pedig csak a történet része. A fibroblasztok egy másik kiemelkedő játékos. Ezeket a sejteket már régóta hibáztatják a hegszövetért. “Azt feltételeztük, hogy a fibroblasztok ugyanazok” – mondja Biernaskie. Az elmúlt öt évben végzett kutatások azonban azt mutatták, hogy a fibroblasztok sokféle sejtcsoportot tartalmaznak, és úgy tűnik, hogy egyesek nagyobb szerepet játszanak a hegképződésben, mint mások.

2015-ben Longaker és kollégái leltárt készítettek az egér hátának bőrén lévő fibroblasztokról.2 Amikor létrehoztak egy sebet a hátán, azt találták, hogy a fibroblaszt két vonalának — a homeobox protein gravírozása-1 — közül csak az egyik felelős a legtöbb hegszövet kialakulásáért. Amikor a csapat letiltotta ezeket a sejteket egerekben, a sebek lassabban gyógyultak, de kevesebb hegszövetet képeztek, hasonlóan ahhoz, ami az sdf1-et nem tartalmazó egerekben történt. Longaker úgy gondolja, hogy ha ő és más kutatók megtalálják a módját, hogy azonosítsák és blokkolják ugyanazokat a fibroblasztokat az emberekben, akkor lehetséges lehet a sebgyógyulás ösztönzése egy regeneratívabb út követésére. “Csalódott lennék, ha a következő öt-hét évben nem csinálnánk ilyesmit az emberekben” – mondja.

bár egyes fibroblasztok a hegképződés egyértelmű mozgatórugói, más kutatások azt sugallják, hogy a fibroblasztok szintén hozzájárulnak a regeneratív gyógyuláshoz. Körülbelül egy évtizeddel ezelőtt George Cotsarelis, a Perelman Orvostudományi Iskola bőrgyógyásza, kollégái egérmodellt próbáltak kifejleszteni, hogy megértsék az őssejtek szerepét a szőrtüszőkben. A tudósok már régóta azt gondolták, hogy amikor egy felnőtt szőrtüsző elveszik, örökre eltűnik. De aztán a csapat észrevette valami furcsát: amikor egy genetikailag normális egér hátulján nagy sebet ejtettek, a haj a seb közepén regrew3.

még furcsább, hogy a szőrtüszők körüli bőr normálisnak tűnt, alatta pedig egy zsírréteg alakult ki-ami általában nem fordul elő hegszövet alatt. 2017-ben a Cotsarelis által vezetett csapat egerekben kimutatta, hogy az új szőrtüszők a csont morfogenetikai fehérjéknek (BMPs) nevezett növekedési faktorokat szekretálják, amelyek a fibroblasztokat zsírsejtekké alakíthatják4. “Az igazán hűvös rész-mondja Costarelis – az, hogy “ha egyszer szőrtüszőt kap, ez normalizálja a bőrt”.

úgy tűnik, hogy az emberi fibroblasztok képesek a fibroblasztról a zsírra ugrani. Amikor a csapat ilyen sejteket vett egy keloid hegből, és BMP-nek tette ki őket, vagy egy BMP-szekretáló szőrtüsző közelében helyezte el őket, ők is zsírsejtekké váltak. Ezek a megállapítások arra utalnak,hogy a sérült bőrt a regeneráció felé lehet elősegíteni, nem pedig a hegképződés. De a munka kezelési protokollba történő fordítása jelentős nehézségeket okoz-mondja Cotsarelis. A bőr regenerálódása megköveteli, hogy a megfelelő jeleket a megfelelő időben, a megfelelő dózisban szállítsák. Például: “amikor szőrtüszők alakulnak ki, távolságukat a növekedési tényezők gradiensei határozzák meg” – mondja. A színátmenetek megváltoztatása, még kissé is, megváltoztathatja a tüszőmintát vagy akár funkciót is. “A precizitásra valóban szükség van” – mondja.

egy tökéletesebb modell

azok az egerek, amelyekben a sebgyógyulással kapcsolatos legtöbb kutatást végzik, fontos módon különböznek az emberektől. A bőrük laza, míg az emberé szoros. Ezenkívül az egér sebei összehúzódással gyógyulnak: az ilyen sebek összeállnak, nem pedig kitöltik. “Nem tudom, hogyan kezdheted el azt gondolni, hogy kipróbálhatsz valamit ott, majd lefordíthatod az embereknek” – mondja Gibson.

egy jobb modellt keresve 2009 — ben Ashley Seifert, a lexingtoni Kentucky Egyetem fejlődési és regeneratív biológusa Kenyába utazott, és elkezdte tanulmányozni az afrikai tüskés egereket (Acomys kempi és Acomys percivali) – az egyedülálló védelmi mechanizmussal rendelkező fajokat. Mivel bőrük könnyen könnyezik, ezek az egerek elkerülhetik a ragadozók állkapcsát. Seifert arra számított, hogy az ilyen egerek gyors sebjavítási folyamatokkal vagy a fertőzés megelőzésének módjaival rendelkeznek. De amit kollégáival talált, sokkal érdekesebb volt: a tüskés egér sebei viszonylag heg nélkül gyógyul5.

a tüskés egér egyike a bőrregeneráció néhány emlős modelljének. De az ilyen egerek összehasonlító keretet biztosítanak. A Seifert lyukat üthet egy tüskés egér fülébe, amely regenerálódik, egy másik pedig egy hagyományos laboratóriumi egér fülébe, amely nem, majd értékeli, hogy a gyógyulási folyamat hogyan különbözik. Csapata most kezdi meghatározni ezeket a különbségeket.

egyesek úgy tűnik, hogy az immunrendszert érintik. A kutatók hajlamosak a gyulladást a regeneratív gyógyulás akadályaként tekinteni. Ennek megfelelően a felnőttek és a magzat hegképződése közötti különbség az lehet, hogy a felnőttek sérülés után erős gyulladásos választ mutatnak, míg a magzat nem. De a gyulladás és a regeneráció közötti kapcsolatot nehéz megállapítani. A gyulladás elnyomásával a hegképződés megelőzésére irányuló erőfeszítések nem szűntek meg, mondja Seifert. Kollégáival pedig-legalábbis tüskés egerekben-azt találták, hogy a gyulladás nem zárja ki a regeneratív gyógyulást. A vadonban ezek az egerek erős gyulladásos választ mutatnak, de még mindig képesek regenerálni a bőrt.

” tudjuk, hogy túl sok gyulladás rossz. Tudjuk, hogy a gyulladás sem segít ” – mondja Seifert. 2017-ben kollégáival megmutatta, hogy a tüskés mice6 regeneratív gyógyulásához makrofágokra, immunsejtekre is szükség van, amelyek a gyulladás kulcsfontosságú hangszerelői, amelyek jellemzően hegesedéssel társulnak. Most a csapat megpróbálja meghatározni, hogy mely tényezők dönthetik el a makrofágokat és más immunsejteket a hegesedési útvonalaktól és a regeneráció felé.

egy sokkal nagyobb emlős-rénszarvas (Rangifer tarandus) – betekintést nyújt a bőr regeneratív potenciáljába is. Mind a hím, mind a nőstény állatok évente új agancsot keltenek. A tüskés bársony, amely magában foglalja az agancs, ahogy nőnek, rendkívül hasonlít az emberi bőr-vastag erek, szőrtüszők, faggyúmirigyek. De ez egy fontos módon különbözik. “Ha feltekerjük a bársonyt, tökéletesen regenerálódik” – mondja Biernaskie. “Ez tényleg egy gyönyörű, erőteljes modell a bőr gyógyítására.”

úgy tűnik, hogy a regenerációs képesség velejárója a Velvetnek. Biernaskie és kollégái most a sebgyógyulás során a génexpresszió változásait hasonlítják össze a hátukon lévő rénszarvas — bőr két anatómiai területén, amelyek nem regenerálódnak, és az agancs bársony, ami igen. Remélik, hogy az összehasonlítás segít nekik jobban megérteni azokat a jeleket, amelyek a velvet regenerálódására késztetik őket, és talán olyan kezelésekhez vezetik őket, amelyek elősegítik a regenerációt és megakadályozzák a hegesedést. “Elkezdhetnénk olyan drog koktélokat kifejleszteni, ahol utánozhatjuk ezeket a jeleket” – mondja Biernaskie.

a bőrregeneráció még mindig távoli cél, de számos vállalat azon dolgozik, hogy a sebgyógyító terápiákat forgalomba hozza. A food and Drug Administration által az év elején jóváhagyott és a kaliforniai Valenciában működő Avita Medical biotechnológiai cég által Recellként forgalmazott spray-on skin rendszer egy korai siker példája.

a kezelés előkészítéséhez a sebészek eltávolítanak egy bélyeg méretű bőrt a betegtől, és egy olyan enzimmel oltják be, amely felszabadítja a bőr komponenssejtjeit: fibroblasztokat, keratinocitákat és pigmenttermelő melanocitákat. Ezeket a sejteket ezután egy nozzled fecskendőbe töltik, majd a beteg sebére permetezik. Az égési sérüléseket szenvedő emberek, akik bőrátültetést igényelnek, általában olyan bőrdarabokat kapnak, amelyeket testük nem érintett részeiből gyűjtenek be. A sebészek csak a bőr felső rétegeit veszik fel, hogy létrehozzák ezeket a graftokat, amelyeket osztott vastagságú graftoknak neveznek. Az egyik klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a második fokú égési sérülésekkel rendelkező embereknél, amelyek mind a bőr epidermális, mind a dermális rétegeit érintik, a ReCell terápia ugyanúgy működik, mint a hagyományos oltások, de sokkal kevesebb donor bőrt igényel7. Bár az osztott vastagságú graftokat olyan hálóba lehet vágni, amely körülbelül háromszor akkora területet fed le, a ReCell kezelheti a bőr sebeit, amelyek 80-szor nagyobbak, mint a donor bőrdarab. A ReCell kombinálható meshed graftokkal is a mélyebb égési sérülések kezelésére.

Gibson egy alternatív égési kezelést, a StrataGraft nevű bőrpótlót tesztel. Két réteg kollagént tartalmaz: egy alsó réteget, amelyet emberi fibroblasztok vetnek be, és egy felső réteget, amelyet keratinocitákhoz vezető sejtekkel vetnek be. A terápia eredetileg a University of Wisconsin, de most által kifejlesztett Mallinckrodt Pharmaceuticals Staines-upon-Thames, Egyesült Királyság. A StrataGraft egyik első, 2011-ben közzétett klinikai vizsgálata azt mutatta, hogy nem váltott ki akut immunválaszt8, és a helyettesítőt most egy III.fázisú vizsgálatban tesztelik.

Az ilyen terápiák áldást jelenthetnek az égési sérülések számára. Más vállalatok olyan trükkös sebek kezelésén dolgoznak, mint például a cukorbetegek fekélyei vagy az ágyékfekélyek. “A piac mérete csak gigantikus” – mondja Badylak. De ezeknek a kezeléseknek a fő célja A jobb gyógyulás elősegítése, nem pedig a bőr regenerálódásának ösztönzése. Elérése, hogy a következő lépés-heg-mentes gyógyulás – a “magas ahhoz, hogy töltse”, Gibson mondja. Ugyanakkor optimista, hogy ha a bőrsebeket kezelő klinikusok szorosan együttműködnek a hegesedés megértésén dolgozó kutatókkal, akkor a probléma megoldható. “Ekkor lép előre a tudomány” – mondja.