Ataxia

az Ataxia a mozgás koordinációjának hiányát jelenti (mozgás vagy testtartás szabálytalan jellege, dysmetria, dyssynergia, dysdiadochokinesia, dysartria, oculomotoros zavarok). Az örökletes ataxia a gerincvelő neurodegenerációjából (Friedreich ataxia) vagy a kisagyból (ataxia–telangiectasia, Niemann Pick betegség, Marinesco–Sjögren szindróma) származik, a legtöbb esetben mindkettő bizonyos mértékig (spinocerebellar ataxia) . A járási ataxia másodlagos lehet a perifériás szenzoros diszfunkció miatt is . A cerebelláris ataxia gyakran fordul elő neurodegeneratív és öröklött anyagcserezavarokban.

az öröklött cerebelláris ataxiák (CAs) a neurodegeneratív rendellenességek genetikailag heterogén csoportja, beleértve legalább 37 autoszomális domináns CAs-t, több mint 20 autoszomális recesszív CAs-t, X-kapcsolt ataxiákat, valamint a mitokondriális hibákhoz kapcsolódó ataxia számos formáját . Több mutáció típusa azonosítottak—ismétlem bővítések sem kódolás (CAG—polyglutamine) vagy noncoding (CTG, CAG, TGGAA, ATTCT, GGCCTG) azok a gének, missense mutációk, törléseket, duplications, majd kösse meg truncating mutációk . A cerebelláris atrófia és ataxia okozati mutációit több mint 150 génben találták meg . Az öröklött CAs izolált cerebelláris szindrómaként jelenhet meg, vagy neurológiai tünetek (piramis vagy extrapiramidális szindróma, perifériás neuropathia, kognitív diszfunkció, rohamok) spektrumával társulhat.

az Ataxia örökletes anyagcsere-rendellenességeket is kísérhet (pl. C típusú Niemann Pick, Wilson-betegség, Refsum-betegség, glikoziláció veleszületett rendellenességei) . Az Ataxia-telangiectasia-t az ATM gén hibája okozza, amely egy olyan fehérjét kódol, amely DNS kettős szálú töréseket detektál, mivel felelős a DNS javításáért. Az ATM egy hatalmas gén, 66 exonnal. Az átfedő fenotípusok miatt az ataxiával kapcsolatos betegség megfelelő diagnózisa nehéz. Az NGS hatékony diagnosztikai eszköz az egyidejű ataxia neurológiai rendellenességeihez; azonban korlátai vannak, mivel gyenge képessége van az ismétlődő DNS-bővítések szekvenciálására, például a spinocerebelláris ataxiákban gyakori polyglutamin-ismétlésekre . Illusztrációként a Friedreich ataxia-t a 9. kromoszómán található FXN gén első intronjában expandált GAA ismétlés okozza, amely a frataxin fehérjét kódolja. A mutáció génelhalást okoz, és frataxin funkcióhiányhoz vezet. Az ilyen ismételt bővítések könnyen tesztelhetők szabványos PCR módszerekkel . Németh et al. az NGS-t 50 ataxiás beteg diagnosztizálására használták, akiket korábban nem diagnosztizáltak . A 118 gén exonikus és 25 bp-es intronikus flanking szekvenciáit választottuk ki. A kimutatási arány 18% volt, és a felnőttkori progresszív rendellenességgel rendelkezők 8,3%-ától 40% – ig változott a gyermekkori vagy serdülőkorban . A nem diagnosztizált csoportba CNV-k és nagyobb törlések/Beillesztések tartoztak . Ohba et al. 23, ismeretlen eredetű cerebelláris és/vagy vermis atrófiában szenvedő család 25 betegén végzett WES-t . Kilenc családban hét génben 15 kóros mutációt azonosítottak. A Zellweger-szindróma atipikus, enyhe fenotípusát, amely nem tartalmaz fehérállomány-rendellenességeket, a pex16 mutációk okozta, egy betegnél jelentették . Lines et al. végzett WES három felnőtt testvérek a lassan haladó, a fiatalkorúak kialakuló kisagyi sorvadás, valamint ataxia kíséri szellemi fogyatékosság, halláscsökkenés, hypogonadismus, valamint demyelinisatiós sensorimotor neuropathia . A betegség lefolyása általában súlyos, csecsemőkorban jelentkezik. A nagyon hosszú láncú zsírsavak emelkedése nagyon jellemző jellemzője ennek a rendellenességnek. A vizsgált betegeknél a hsd17b4 heterozigóta kórokozó mutációit, a peroxiszomális D-bifunkcionális fehérjét kódoló Wes azonosította . A fenti jelentések bizonyítják, hogy az NGS az atipikus tanfolyamú neurometabolikus betegségek választási módszere. Az ismeretlen eredetű ataxiákban azonban nagy mennyiségű gén, WES vagy akár WGS kiválasztása indokolt .

A legtöbb autoszomális domináns Ataxia a spinocerebelláris ataxiák (SCAs) és az epizodikus ataxiák csoportjába tartozik. A SCAs klinikailag és genetikailag heterogén. Közös jellemzője a kisagy diszfunkciója . Az SCA-k besorolása genetikai eredményeken alapul (SCA1-SCA38 üres 9-es és 24-es számokkal) . Az Ataxia egyéb autoszomális domináns rendellenességei a dentatorubropallidoluysian atrophia, a fehér Anyag eltűnése, az Alexander-kór és a Huntington-kór. Az SCA35 volt az első domináns ataxia, amelyet WES-en keresztül azonosítottak. Az agyi transzglutamináz gén (TGM6) Missense mutációit két családban jelentették . Autosomal recessive CAs include Friedreich ataxia, ataxia–telangiectasia, Wilson disease, ataxia with vitamin E deficiency, abetalipoproteinemia, ataxia with oculomotor apraxia (AOA1 and AOA2), spastic ataxia of Charlevoix-Saguenay, spinocerebellar ataxia with epilepsy, ataxia associated with coenzyme Q10 deficiency, ataxia in lysosomal storage disorders, CDG1A, and Niemann–Pick type C disease.

In countries where large families are rare, autosomal recessive CAs often present as sporadic cases . Az autoszomális recesszív (AR) cerebelláris ataxia ugyanazon fenotípusa különböző változatoknak tudható be; másrészt ugyanazon AR CA gén mutációi felelősek lehetnek a különböző fenotípusokért; mindkét állapot diagnosztikai nehézségeket okoz . Az SNP array-alapú kapcsolatelemzés és a releváns szekvenciák célzott újrakiegyenlítése a kapcsolódási intervallumban NGS, Vermeer et al használatával. mutációt azonosított az ANO10 génben AR CA-ban, downbeat nystagmusban és alacsonyabb motoros neuronokban szenvedő betegeknél . Doi et al. a Wes alkalmazásával homozigóta missense mutációt azonosítottak a SYT14-ben, amely szinaptotagmin XIV-et kódolt két AR CA-ban szenvedő betegben . Elemezték továbbá a SYT14 mRNS kifejeződését az emberi magzati és felnőtt agyszövetben, és kimutatták, hogy a SYT14 a kisagy Purkinje sejtjeiben lokalizálódik . Ezenkívül a Wes lehetővé tette a STUB1 mutáció azonosítását két Gordon Holmes-szindrómás betegnél—ez egy ritka Ataxia-neurodegeneratív rendellenesség és hypogonadismus . Eddig ez a rendellenesség az E3 ligáz gén rnf216 és deubiquitináz gén OTUD4 mutációjával társult. Ezek a szerzők kimutatták, hogy a STUB1 mutáció a chip (a hsc70-kölcsönhatásban lévő fehérje C-terminusa) funkciójának elvesztését okozza, amely molekuláris cochaperonként, autonóm chaperonként és ubiquitin E3 ligázként működik . Négy kutatócsoport talált STUB1 variánsokat az AR CA családokban hormonális zavarokkal vagy anélkül . Ezek a tanulmányok jelentős szerepet mutatnak a Wes számára a neurodegeneráció patomechanizmusainak megértésében.

az Ataxia bizonyos X-hez kapcsolódó rendellenességekkel is társulhat. Ebbe a csoportba tartoznak a törékeny X-szindróma, a tremor ataxia szindróma és az adrenomyeloneuropathia .

a mitokondriális DNS-mutációkhoz kapcsolódó leggyakoribb ataxiák a mitokondriális encephalomyopathia, tejsavas acidózis és stroke-szerű epizódok; rongyos vörös rostokkal rendelkező myoclonusos epilepszia; neuropathia, ataxia és retinitis pigmentosa; és Kearns-Sayre szindrómák. Az élet első éveinek ataxiájával kapcsolatos egyik leggyakoribb mitokondriális rendellenesség a Leigh-szindróma. A Leigh-szindróma genetikai heterogenitása magában foglalja a mitokondriális elektronszállítási lánc komplex alegységeit, a SURF1 mutációt, a Q10 koenzim és a piruvát-dehidrogenáz komplex (OMIM 256000) hiányát, valamint a SZERAK1 mutációval rendelkező Leigh-szerű szindrómát (OMIM 614739).

a fenti bizonyítékok szerint az ataxias célzott szekvenálására szolgáló génpanel kiválasztása heterogenitásuk miatt nem könnyű. Továbbá, NGS nem képernyő trinucleotide ismételje meg a bővítések alapjául szolgáló, a többség a SCAs, autoszomális recesszív Friedreich ataxia, valamint sok más örökletes formák ataxia. Kétségtelen, hogy az NGS panelnek tartalmaznia kell az Ataxia, a mitokondriális betegségek, valamint a kisagyban kifejezett gének metabolikus betegségeit. Az ataxiás betegek genetikai vizsgálati irányelveit Az Európai neurológiai Társaságok Szövetsége javasolta .