akut köhögés okozta vírusos felső légúti fertőzés (URI)és más etiológiák egy közös diagnózis az egészségügyi szolgáltatók. Vannak különböző over-the-counter (OTC) és vényköteles gyógyszerek a morfinan opiát osztály, amely segít enyhíteni ezt a kérdést. A nem narkotikus alternatíva bizonyos előnyökkel jár, mind az opioidok bejelentett hatástalansága miatt az akut köhögés alacsonyabb dózisokban történő kezelésére, a nem kívánt mellékhatások hatékony dózisokban (1-4), mind a nemzet kábítószer-járványa miatt (5). Különösen, a gyógyszert felíró egyre óvatosabb központilag ható opioid alapú köhögés gyógyszert, mert a visszaélés és elterelés, bár a tipikus köhögéscsillapító opiátok általában nem azok, amelyek a legjelentősebb mértékű jelenlegi visszaélés társadalmunkban. Jelenleg a benzonatát az egyetlen rendelkezésre álló vényköteles, nem narkotikus köhögéscsillapító, és az adagolás sebessége gyorsan növekszik (6, 7). Bár ez a gyógyszer a korábban leírt okok miatt kívánatos alternatívának tűnik, a farmakokinetika, a toxicitás lehetősége és az analitikai detektálhatóság megértése döntő fontosságú a közegészségügyre és a biztonságra gyakorolt hatás meghatározásához.

A Benzonatátot (Tessalon® Perles) 1958-ban periférikus hatású köhögéscsillapítóként hagyták jóvá a köhögés gátlására, mielőtt a hatásmechanizmusát teljesen megértették. Ezenkívül nagyon kevés vizsgálatot végeztek a fejlődése óta (3). A benzonatát jelenleg 100 vagy 200 mg-os kapszulában kapható, a felsorolt maximális napi adag 600 mg/nap, és 10 évesnél fiatalabb (8, 9) gyermekek számára nem engedélyezett. Az FDA termékcímkézése arról számol be, hogy a benzonatát molekulatömege 603,7 g / mol, kilenc etoxi egység oldalláncával. A valóságban a molekulatömeget és az etoxi-számot jobb átlagként leírni. Gyógyszerészeti készítmények heterogén keveréke polietoxi analóg vegyületek, ahol n átlagok 8-9 egy sor olyan nagy, mint 3-17 (7, 10). 2010-ben a benzonatate figyelmet kapott, amikor fekete doboz figyelmeztetést kapott, mert a kapszulák cukorkára hasonlítanak, ami kívánatos lehet a kisgyermekek számára (11-14). Amikor a kapszula nyitva van, vagy szopással vagy rágással, és a folyékony gyógyszer felszabadul a szájüregbe, úgy gondolják, hogy egyetlen tabletta elegendő ahhoz, hogy halált okozzon egy gyermekben (11). McLawhorn et al. ismertesse az FDA nemkívánatos eseményekről szóló jelentési rendszerének (AERS) bejelentett 31 túladagolási eset közül 20-ban bekövetkezett haláleseteket, felismerve a tünetek gyors megjelenését (1 órán belül) és viszonylag alacsony biztonságossági szintet (6).

köhögéscsillapítóként a benzonatát egyedülálló abban, hogy szerkezetileg kapcsolódik a helyi érzéstelenítő (LAs) prokainhoz és a tetracainhoz (6, 7). Érdekes módon ezek az észter típusú LAs általában a fogászati és aneszteziológiai területeken, az amid típusú LAs esetében, mint például a lidokain és a bupivakain (15, 16). Ezt a kapcsolót részben az adott metabolitjaikhoz kapcsolódó allergiáknak tulajdonították. A p-amino-benzoesav (PABA)-származékú észter-alapú LAs-val kapcsolatos szokatlan reakciók ezekhez a mögöttes allergiákhoz társultak; azonban a valódi IgE-mediált reakciók előfordulása ismeretlen és feltételezhetően ritka (15-18). A nem allergiás reakciók eltérnek a pszichomotoros reakcióktól a más nemkívánatos eseményekre adott túlérzékenységi reakcióktól, beleértve a dózisfüggő toxicitást is. Tünetileg a megkülönböztetés tisztán érvelő, mivel az 1-es típusú allergiás reakció néhány életveszélyes tünete az érzéstelenítő toxicitással szemben azonos, mint például a bronchospasmus, a hipotenzió és a kardiovaszkuláris összeomlás (16).

A LAs nem túladagolásos koncentrációban hat a hörgők simaizomzatára, és a túladagolás közeli koncentrációkban befolyásolhatja a légzésfunkciót (19). A többi LAs-hoz hasonlóan a benzonatát is erős feszültség-gátló nátriumcsatorna-gátló, de más ismeretlen mechanizmusok is működhetnek (7, 10, 20). Orális köhögéscsillapító szerként a pulmonalis stretch receptorok anesztetizálásával jár, 15-20 perces hatáskezdettel 3-8 órán keresztül (7, 8, 21, 22). A benzonatáttal szembeni mellékhatások közé tartozik a hányinger, szédülés, fejfájás, szedáció, aluszékonyság és bizonyos esetekben a nyelv zsibbadása. Néhány ezek a szisztémás tünetek hasonló a pre-görcsös hatások szisztémás helyi érzéstelenítő toxicitás, amely válhatott látászavarok, izomrángás, s remegés (16, 19, 23). További növekedése a fenti terápiás koncentráció, a görcsös fázis lehet kezdeni egy generalizált tónusos-klónusos epizód hogy romlik a központi idegrendszeri depresszió, ami légzési elégtelensége van; továbbá, ezek a LAs van adag kapcsolatos negatív kardiovaszkuláris hatások, beleértve a vezetés változik, a vérnyomás alacsony, a szívmegállás (19). A kapcsolódó tünetek a nyelőcső üregében nem kívánt helyi érzéstelenítő hatás miatt is előfordulhatnak. Ha egy terápiás adagot, amelyet egyetlen kapszulában adnak be, szétrágnak vagy összetörnek, lehetséges bronchospasmus, laryngospasmus, görcsök és kardiovaszkuláris összeomlás, amely utánozza a nagy dózisokban észlelt szisztémás toxicitást (6, 15, 19, 20).

túladagolási esettanulmányok igazolták a benzonatátra vonatkozó szűk biztonsági határértéket (13, 20, 22, 24). A közzétett túlfogyasztási esetek közül többben, valamint az irodánkban megfigyelteknél csak egy kis maréknyi tabletta volt elegendő ahhoz, hogy görcsrohamokat, szívbetegséget és halált okozzon. Érdekes módon a termékbetét arra irányítja az egyiket, hogy ne duplázza meg a kimaradt benzonatát adagot, és egyszerre legfeljebb 200 mg-ot vegyen be. A halálos esetek többségében (6, 10) a véradatok nem meggyőzőek vagy nem állnak rendelkezésre, azonban halálos kimenetelű esetekről számoltak be 5 és 35 mg/L (9, 22) vérkoncentráció mellett. Ha a szupportív kezelést gyorsan alkalmazzák, az intravénás lipidemulzió (ILE) sikeres lehet egyes benzonatát toxicitási esetek megoldásában (13, 20, 23, 25).

a szülő benzonatátot csak az egyik túladagolási esetben szűréssel észleltük irodánkban. A trazodon után késő elutáló vegyületként jelent meg az alapképernyőben, és egy hagyományos HPLC-módszertant alkalmazó referencialaboratórium segítségével számolták ki. Ebben az esetben 20 tabletta hiányzott egy olyan receptből, amely nem tartozott az elhunyt személyhez. A kimutatható anyavegyület hiánya más dekedensekben támogatja a gyors hidrolízist, az észter alapú LAs közös vonása. A referencialaboratórium nem észlelte a benzonatátot öngyilkossági túladagolásban, a helyszínen talált több üres üveg gyógyszerrel, beleértve a benzonatátot is, hagyományos módszertanuk alkalmazásával; a fennmaradó toxikológia azonban nem támasztotta alá más anyagok által okozott halálozási okot. A BABA és a hozzá tartozó polietoxi metabolitokat az ebből a decedensből származó vérmintákban, valamint számos más olyan házon belüli esetben azonosították, amikor benzonatát túlzott lenyelés gyanúja merül fel. A benzonatát kvalitatív azonosítása bizonyos esetekben LC/MS/MS alkalmazásával is megtörtént a hagyományos módszerekhez képest fokozott érzékenység eredményeként.

a két különböző gyártótól (Ascend Laboratories és Zydus Pharmaceuticals) kapott benzonatátkapszulák házon belüli elemzése azt jelzi, hogy általában 7-9 ismétlődő egység átlagos bősége várható, de a gyártók között nem egységes, hasonlóan a szakirodalomban szereplő Jelentésekhez (7, 10, 20). Az USP-ből rendelkezésre álló benzonatát referenciaszabványa az n-etoxi analóg vegyületek keveréke, átlagos molekulatömege 612,23 g / mol (28). A kizárólag az n = 9 vegyületre való összpontosítás nem lehet hatékony a pontos koncentráció meghatározásában, sem csak a 9-etoxi komponens nem járul hozzá a BABA metabolit bőségéhez. Evans et al. kimutatták, hogy a BABA metabolit nem képes blokkolni a feszültséggátos nátrium áramokat 100 µM-en, és más mechanizmusok is működhetnek; ez a metabolit azonban a legjobb jelölt a benzonatát expozíció kimutatására (7, 21). További vizsgálatokra lehet szükség a nátrium-csatorna áramok gátlására a BABA magasabb koncentrációjának felhasználásával, valamint a további metabolitok hatásainak jobb megértésére. Humán vizsgálatok összehasonlítása terápiás koncentráció, szemben a koncentráció láttam, a halál utáni konkrét ügyek van szükség, hogy magabiztosan oldja meg az esetekben, ahol a történelem helyszínen lehet, hogy nem támogatja a több-lenyelés benzonatate. A lakosság pszeudokolinészteráz-hiányos része hajlamos lehet a köhögés elleni gyógyszer fokozott érzékenységére (16), mivel csökkent az anyavegyület hidrolizációjának képessége, így a megnövekedett benzonatát aktivitás potenciális meghosszabbodása. Szintén problematikus olyan esetek, amikor egyetlen zúzott vagy törött benzonatát kapszula laryngospasmust vagy hasonló túlérzékenységi reakciót okozhat a szájüregben.

a benzonatát és fő metabolitja, a BABA mennyiségi LC/MS / MS módszerének validálására irányuló erőfeszítések folynak laboratóriumunkban. A kezdeti házon belüli tanulmányok alátámasztják az irodalmat azt állítja, hogy a stabilitás problémás lehet ezzel a gyógyszerrel (mint a teljes vérben lévő kokain esetében). Még nagyobb kihívást jelent az n-etoxi alapvegyületek sorozatának gyors metabolizmusa, anélkül, hogy megfelelő tiszta szabvány állna rendelkezésre az egyes molekulatömegek mennyiségére. A benzonatát és a felhasználók anyagcsere-képességeinek, valamint a törvényszéki laboratóriumok jelenlegi képtelenségének köszönhetően a vegyület mennyiségére vonatkozó különbségek miatt e levél célja, hogy felhívja a figyelmet a toxikológiai közösségre, amely rutinszerű esetekben egyre inkább találkozhat ezzel a vényköteles termékkel. Talán a benzonatát túlzott lenyelésére vonatkozó ritka szakirodalmi adatok oka (29) a benzonatát kimutatásának képtelensége és a metabolitok felismerése. Az orvosi levél figyelmeztetésében szereplő ajánlás azt jelzi, hogy az opioid tartalmú köhögéscsillapítók biztonságosabb választás lehet (12). A szűk biztonsági határ, a megbízható humán alanyi vizsgálatok hiánya, valamint az észak-karolinai meghatározatlan házon belüli esetek alapján ez logikus értékelés lehet.