A Kettős Gátló Terápia (DAPT)1 tárgyaláson volt egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollált vizsgálatban, hogy, mint gátló kezelés 30 hónap vs követő 12 hónap perkután koronária intervenció, illetve elhelyezése a kábítószer-eluáló stent. A stent elhelyezést követően a betegek 12 hónapos kettős thrombocyta-gátló kezelést kaptak, amely aszpirint és klopidogrélt (Plavix) vagy Prasugrel-t (Effient) tartalmaz, majd randomizálták további 18 hónapig tartó kettős thrombocyta-gátló kezelésre (aszpirin plusz klopidogrél vagy prasugrel), vagy aszpirin plusz placebóra. A kutatók kiválasztották a thrombocyta-gátló szerekkel kezelt betegeket, akiknek körülbelül kétharmada klopidogrélt és egyharmaduk prasugrel-t kapott. Az akut koszorúér-szindróma a stent indikációja volt a betegek mintegy 46% – ánál.
a DAPT-vizsgálat kimutatta, hogy a klopidogréllel vagy prasugrel-lel végzett 30 hónapos kiterjesztett thrombocyta-gátló kezelés csökkentette a stent trombózis és a szívroham kockázatát, de növelte a vérzés kockázatát és a halálozás teljes kockázatát a 12 hónapos csoporthoz képest. A magasabb halálozási arány elsősorban a nem kardiovaszkuláris okok, elsősorban a rák és a trauma okozta halálesetek nagyobb számának volt köszönhető. A megnövekedett halálozási arány nyilvánvaló volt a klopidogrélt kapó betegeknél, de a prasugrel-t nem.
annak érdekében, hogy vizsgálja meg a jeleket a fokozott a halál, a rák-összefüggő haláleset az DAPT tárgyalás, FDA által értékelt a DAPT tárgyaláson végzett tárgyalás szintű meta-analízise a másik nagy, hosszú távú vizsgálatok, hogy a rendelkezésére álló adatok az árak a halál; az árak a halál, a rák, vagy az árak a rák nemkívánatos események. A meta-analízisekben szereplő vizsgálatokban klopidogrél plusz aszpirin kar (hosszú távon 12 hónap vagy annál hosszabb), vagy önmagában adott aszpirin vagy rövid távú klopidogrél plusz aszpirin összehasonlító karja (6 hónap vagy annál rövidebb) volt, és legalább egy évig tervezett követést végeztek. A vizsgálatunkat a klopidogrélre összpontosítottuk, mivel a DAPT-vizsgálat eredményei a halálozás és a rákhalál kockázatának növekedését sugallták ebben a csoportban; a prasugrel-rel kapcsolatos adatok a klopidogrél-megállapítások összefüggésében is szerepelnek.
Vizsgálat a jel a megnövekedett minden-a halál
a DAPT tárgyalás, kiterjesztett használata a clopidogrel plusz aszpirin társult jelentősen nőtt a halálozás kockázata (2.2% 30 hónap vs 1.5% 12 hónap), mivel kockázata nem volt megfigyelhető a prasugrel plusz aszpirin (1,6% 30 hónap vs 1.6% 12 hónap).
az FDA vizsgálati szintű meta-analízise 12 trials2-13-at (56 799 beteg) tartalmazott a klopidogrél all-cause mortalitásra gyakorolt hatásának feltárására. Az all-cause mortalitás előfordulási gyakorisága 6,7% volt a hosszú távú klopidogrél és az aszpirin kar esetében, és 6,6% az összehasonlító készítmény esetében, ami Mantel Haenszel kockázati különbséget (MH RD) = 0,04%, 95% konfidencia intervallum (CI) (-0,35%, 0,44%) eredményezett.
egy hasonló meta-analízis, amely ezen vizsgálatok 9 alcsoportjára összpontosított (45 374 beteg), amelybe koszorúér-betegségben szenvedő vagy koszorúér-betegség kockázatának kitett betegeket vontak be, szintén nem mutatott különbséget az összes ok okozta mortalitás kockázatában:.
Vizsgálat a jel a fokozott a kockázata a rák, a halál
a DAPT tárgyalás, a rák kockázatát jelentett, mint egy nemkívánatos esemény nem volt más között, a 30-hónap (2.4% ) 12 hónapos (2.3%) csoportok fogadása a clopidogrel ha figyelembe vesszük, rák jelentett beiratkozás után (a hónap 0 33 a tanulmány). Számos elemzést végeztünk a rákos nemkívánatos események adatairól, beleértve az “új” rákokat olyan betegeknél, akiknek nincs kórtörténetében rák vagy a rák előfordulása a jelentett nemkívánatos eseménytől eltérő helyen, valamint a rák helyén. A klopidogrél-csoportban a 30 hónapos vs.12 hónapos kar esetében a rák relatív kockázata az elemzéstől függően 0, 95 és 1, 2 között mozgott. Elemzések idő, hogy az első bejelentett rák nemkívánatos esemény bizonyította, hogy egy kockázati arány a 1.06, 95% CI (0.80, 1.41) minden rákot 0.95, 95% CI (az adott 0,70, 1.28) az új rák. Hasonló elemzések a prasugrel csoport eredményezte, hogy a relatív kockázat a rákos-összefüggő mellékhatások kezdve 1.4-1.6, valamint veszélyességi arányok 1.51, 95% CI (0.97, 2.36) az összes rák, 1.51, 95% CI (0.96, 2.40) az új rák. A bejelentett rákos helyek mintái nem javasoltak helyspecifikus hatásokat.
annak Ellenére, hogy nem növeli a rák kockázatát-összefüggő mellékhatások a clopidogrel a 30 hónapos karját a DAPT tárgyalás, a rák kockázatát kapcsolatos halála képest nőtt a 12 hónapos kar (0.7% 30 hónap vs 0.2% 12 hónap). Ezzel szemben a prasugrel esetében a 30 hónapos karon a 12 hónapos karhoz képest nagyobb volt a daganatos nemkívánatos események kockázata (lásd fent), de a rákos halálozás kockázata mindkét vizsgálati karon azonos volt (0,4% vs.0,4%). Ezeket a megállapításokat nehéz összeegyeztetni.
a DAPT-vizsgálaton kívüli klinikai vizsgálatokban a klopidogrél rákos jelének feltárása érdekében az FDA két vizsgálati szintű meta-analízist végzett. Az első a rákkal összefüggő nemkívánatos események elemzése volt négy vizsgálatból, amelyek a rákellenes eseményekre vonatkozó információkat tartalmazták2-5 (37 835 beteg), amely összehasonlította a klopidogrél és az aszpirin hosszú távú alkalmazását az önmagában adott aszpirin vagy a rövid távú klopidogrél és aszpirin alkalmazásával. A daganatos nemkívánatos események incidenciája 4,2% volt a hosszú távú klopidogrél és az aszpirin esetében, szemben a komparátor 4,0%-ával. A négy vizsgálat során nem volt nyilvánvaló különbség a daganatos nemkívánatos események előfordulási gyakoriságában a hosszú távú klopidogrél és aszpirin kezelésben részesülő és a kontroll betegek között .
a második vizsgálati szintű meta-analízist a rákkal összefüggő halálozás értékelésére végezték, és öt, a rákhalálokkal kapcsolatos információkat tartalmazó vizsgálatot tartalmaztak2-6 (40 855 beteg). A rákos halálozás incidenciája 0,9% volt a hosszú távú klopidogrél plusz aszpirin csoportban, szemben az összehasonlító készítményben mért 1,1%-kal. A hosszú távú klopidogrél és az aszpirin és a kontrollcsoportok között az öt vizsgálatban nem volt nyilvánvaló különbség a rákos halálesetek előfordulási gyakoriságában .
más randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok elemzéseiben nem figyeltek meg a DAPT vizsgálatban a rákkal összefüggő nemkívánatos eseményekre (a prasugrel esetében emelkedett, de a klopidogrél esetében nem klopidogrél) és a rákkal összefüggő halálozásra (a klopidogrél esetében emelkedett, de a prasugrel esetében nem) vonatkozó megállapításokat. Az FDA más, a DAPT lehetséges jeleinek értékelésére végzett vizsgálatainak meta-szintű meta-analízise nem utal a rák nemkívánatos eseményeinek vagy a rák okozta halálozás fokozott kockázatára a hosszú távú klopidogrél-terápiával összefüggésben.
a Következtetést
A vélemények nem talált bizonyítékot arra sem, káros vagy jótékony hatása a clopidogrel teljes halandóság a lakosság, vagy a kockázat, koszorúér-betegség, illetve nincs hatása a rák.