Absztrakt
alkoholfogyasztás megváltoztatja a melatonin váladék mind az egészséges önkéntesek, illetve alkoholisták, különböző helyzetekben (ivás közben, alatt, vagy után, visszavonása, valamint a neurológiai szövődmények). Ez a változás csökkentheti a szekréciót, vagy befolyásolhatja cirkadián ritmusát, ezáltal nappali szekréciót okozhat egyes alkoholistákban. Arra törekedtünk, hogy meghatározzuk, hogy a nappali melatonin szekréciót közvetlenül az akut alkoholfogyasztás okozza-e, vagy inkább a cirkadián szinkronizálás változását jelzi-e. Mivel az alkoholfogyasztást az alkoholistákban (nagy mennyiségű folyamatos fogyasztás) soha nem vizsgálták egészséges önkéntesekben, 11 egészséges önkéntest 256 g 24 óra feletti alkoholnak tettünk ki a melatonin szekréció cirkadián profiljainak tanulmányozására. Eredményeink a nappali szekréció hiányát mutatják alanyainkban. Ez arra utal, hogy az alkoholistákban észlelt rendezetlen cirkadián melatonin szekréció a melatonin szekréciójának eltolódását jelzi, nem pedig az alkohol akut hatását erre a szekrécióra, vagy alternatív megoldásként, hogy ez a krónikus, nem pedig a magas véralkoholszintnek való akut kitettség közvetlen hatása.
(2006. január 4-én érkezett; az első felülvizsgálatot 2006. február 14-én jelentették be; felülvizsgált formában 2006. március 24-én; elfogadott 2006. március 30-án)
bevezetés
a cirkadián ritmusok zavara (Danel et al., 2001) részben megmagyarázhatja az alkoholfogyasztással kapcsolatos mentális rendellenességeket. Ennek a hipotézisnek a vizsgálatához tanulmányozni kell a melatonin szekréció változásait, amelyek az alkoholfogyasztás következményei lehetnek.
a melatonin és az alkoholfogyasztás egészséges önkénteseken és krónikus alkoholfüggő alkoholfogyasztókon végzett vizsgálataiból két elsődleges megállapítás származik különböző helyzetekben (áttekintés Danel and Touitou-ban, 2004). Az első az, hogy mind az akut, mind a krónikus alkoholfogyasztás gátolja a melatonin szekréciót. Kísérleti vizsgálatok egészséges önkénteseken (Ekman et al., 1993; Rojdmark et al., 1993), az általános népességben (Stevens et al., 2000), valamint alkoholfüggő egyénekben az általános populációban (Touitou et al., 1985; Wetterberg et al., 1992) ezt mutatják, akárcsak az alkoholfüggő betegek kezelése során végzett vizsgálatok, mind az elvonás során (Schmitz et al., 1996) és Wernicke-szindrómával (Wikner et al., 1995).
a második fő megállapítás az, hogy a melatonin szekréció nycthemeralis ritmusa bizonyos alkoholfüggő egyénekben megszakad. A Melatonin rendszerint csak éjszaka választódik ki, de a megvonás első 24 órájában nappali szekréciót figyeltek meg, vagy ha alkoholfüggő személyeknél folyamatos alkoholmérgezés következik be (Majumdar and Miles, 1987; Murialdo et al., 1991; Fonzi et al., 1992, 1994; Mukai et al., 1998). Nem világos azonban, hogy a hormon nappali szekrécióját közvetlenül az akut alkoholfogyasztás okozza-e, vagy inkább az alkoholos cirkadián szinkronizálásának változását jelzi. Az egészséges önkénteseken végzett vizsgálatok megválaszolhatják ezt a kérdést, de ilyen vizsgálatokról nem számoltak be. Az egészséges önkéntesek körében végzett vizsgálatok általában a napszakban (este) és a társadalmi ivással általában (10-100 g) összefüggő mennyiségben (Ekman et al., 1993; Rojdmark et al., 1993; Stevens et al., 2000). A nagyfogyasztók alkoholfogyasztása viszont gyakran a nap sokkal hosszabb részében fordul elő, nagyobb mennyiségben. Annak érdekében, hogy jobban megértsük az alkohol hatását a melatonin szekrécióra, és különösen annak meghatározására, hogy az alkohol fokozza-e a melatonin szekréciót a nappali órákban, vak crossover vizsgálatot végeztünk egy 26 órás (cirkadián) időszakban. Az egyik kezelés során az alkoholt rendszeresen és ismételten alkalmazták, a másikban placebót adtak. Az egészséges önkéntesek tehát saját kontrollként működtek, és mindkét ülésen ellenőriztük a maszkolási hatásokat. A beadott teljes dózis az alkoholisták által általában naponta fogyasztott mennyiséget, azaz 256 g / nap (egyenértékű ∼2,5 l 12% borral, 700 ml 40% whisky-vel vagy 6 l 4,5% sörrel), amelyet rendszeres időközönként adnak be az ülés során. A szérum melatonin szekrécióját a cirkadián ciklus során a 26 órás alkoholfogyasztás és a 26 órás kontroll munkamenet 29 időpontjában mértük.
TÉMÁK, MÓDSZEREK
Tizenegy egészséges férfi önkéntesek 18 éves kor között 30 év (23.3 + 2.9 év) vontak után, feltéve, hogy a tájékoztatást, írásos engedélye nélkül. Egyiknek sem volt jelenlegi vagy múltbeli diagnózisa az alkoholról, dohány, vagy más kábítószerrel való visszaélés vagy függőség. Az elmúlt két hónapban egyetlen beteg sem vett be gyógyszert, illetve nem dolgozott műszakban, és egyik sem repült transzmeridián járaton. Mindegyik szinkronban volt a napi aktivitással és az éjszakai pihenéssel. Egyiknek sem volt a késleltetett vagy előrehaladott fázis vagy hypernycthemeralis szindróma jelenlegi diagnózisa. Horne és Ostberg (1976) pontszámai 39 és 59 között mozogtak (átlagosan 49,5 + 6,8). Ez a kritérium kizárta azokat a személyeket, akik egyértelműen “reggel” vagy “este” típusúak voltak. Egyetlen alanynak sem volt depressziós rendellenessége vagy pszichózisa. A Montgomery and Asberg (1979) depresszió minősítési skála pontszámok, mert kevesebb, mint 18, kizárta a jelenlegi depressziós rendellenesség. A vizsgálati alanyoknak a vizsgálat idején nem volt fizikai rendellenességük, és az ülések előtt legalább 1 hónapig nem volt fertőzésük vagy más betegségük. A testtömeg-indexek 20-tól 25-ig terjedtek. A rutin vérkép és a vérkémia normál tartományon belül volt, a HIV-és hepatitis B-és C-tesztek negatívak voltak.
protokoll
a vizsgálatot a Lille (Franciaország) emberi kísérletekkel foglalkozó bizottsága hagyta jóvá, és összhangban volt az emberi biológiai ritmusok kutatására vonatkozó szabványokkal és etikai elvekkel (Touitou et al., 2004). A Melatonin cirkadián ritmust egy vak, randomizált, crossover vizsgálatban tanulmányozták, amely egy 26 órás alkoholfogyasztást hasonlított össze egy 26 órás placebo-kezeléssel. Az alkoholszekció során 256 g etanolt adtak 10: 00 között az 1.és 12:00 között a 2. napon (1. táblázat) a véralkohol-koncentráció (Bac) 0, 5 és 0 között tartása érdekében.7 g / l az ülés során. Az adatgyűjtési időszak kezdetén (12:00) 20 g, gyümölcslével kevert etanolt adtak szájon át 10:00, 11:00 és 12:00 között, majd 10 g/h-t 13:00 és 21:00 között, majd a második napon 07:00 és 11:00 között. A gyümölcslevet a placebo-kezelés alatt egyedül adták. Ezenkívül 7 g/h alkoholt (Curethyl*, AJC Pharma, Chateauneuf, Franciaország) sóoldatban adtak intravénásan egy éjszakán át (22:00 és 06 között:00) az alkoholos kezelés alatt, és a sóoldat csak a kontroll szekcióban, hogy az alanyok aludjanak és elegendő BAC-t tartsanak fenn. Minden ülésre November és április között került sor. Az egyes alanyok ülései 2-5 hét különbséggel voltak. Az alanyokat 08:00-kor felvették a klinikai vizsgálati központba. A 2.napon 10:00-tól 15:00-ig tartó megfigyelési időszak alatt ágyban maradtak, televíziót olvastak és néztek. Az 1.napon 08:00, 12:00 és 19:00-kor, a 2. napon pedig 08:00 és 12:00-kor étkeztek. 15:00-kor hagyták el a központot a 2.napon. A lámpákat 22:00 és 06:00 között kapcsolták ki. Vérmintákat gyűjtöttek a BAC mérésére 5 időpontban (12:00, 18:00, 24:00, 06:00, és 12:00) és a melatonin koncentrációja 29 időponton (12:00, 15:00, 18:00 aztán 30 percenként 18: 00 és 04:00, 05:00, 06:00, 07:00, 08:00, 11:00, 15:00). A 22:00 és 06:00 közötti vérvételek során a helyiséget 50 lux átlagos intenzitású fény világította meg.
hormonvizsgálatok
A Melatonin koncentrációját egy kereskedelmi enzimhez kötött immunoszorbens vizsgálattal (ELISA) (Boeringer Mannheim, Franciaország) mértük egy teljesen automatizált elemzőben (ES 700). A vizsgálatok közötti analitikai variabilitás elkerülése érdekében az összes vizsgálatot egyetlen nagy tételben végezték el a protokoll végén. Az összes mintát -20°C-on fagyasztották a vizsgálatig. A melatonin variációs együtthatója (65 pg/ml) 6,1% volt.
statisztikai elemzés
az ANOVA-t vegyes lineáris modellekkel használtuk párosított összehasonlításokhoz, hogy két körülmények között tanulmányozzuk az átlagos görbék közötti különbségeket (alkohol, alkohol nélkül). A rögzített hatások a következők voltak: állapot (2 szint), idő (29 szint) és idő–állapot kölcsönhatás. A tárgyhatást véletlenszerűnek tekintettük, és egy elsőrendű autoregresszív kovarianciás mintát választottunk, hogy figyelembe vegyük az ismételt mérések közötti függőséget. Ezt a modellt az AIC kritériumok szerint választották (Akaike, 1974). Összehasonlítások a különbségek minden időpontban használt Bonferroni korrekció. A < 0.002 P-értéket ezért jelentősnek tekintették.
eredmények
Véralkoholszint
Melatonin. Csoportonkénti analízis (1. ábra)
a melatonin görbék az alkohol – és alkoholmentes kezelések során közel azonosak voltak. Míg a görbe alatt az alkohol ülés jellemzően mutatják, késedelmes a fellépő melatoninsecretion képest, az alkohol-mentes ülés, adatok elemzése nem mutatott statisztikailag szignifikáns hatása az alkohol a melatonin váladék (P = 0.45). A szekréciós csúcs átlagos értéke 128 pg/ml ±68 volt az alkoholmentes szekcióban, és 120 pg/ml ±57 volt az alkoholszekcióban. A melatonin átlagos szekréciója 24 óra felett 50,8 pg/ml ±27, illetve 45 pg/ml ±20 volt.
Groupwise analízis. Cirkadián melatonin profil (pg / ml) 11 egészséges felnőtt önkéntesnél egy alkalommal alkoholfogyasztás nélkül (nyitott körök), egy alkalommal 256 g alkoholfogyasztással, rendszeresen osztva 24 óra felett (zárt körök). Minden alany saját irányításként működött.
Groupwise analízis. Cirkadián melatonin profil (pg / ml) 11 egészséges felnőtt önkéntesnél egy alkalommal alkoholfogyasztás nélkül (nyitott körök), egy alkalommal 256 g alkoholfogyasztással, rendszeresen osztva 24 óra felett (zárt körök). Minden alany saját irányításként működött.
Melatonin. Egyéni analízis (2. ábra)
a melatonin szigorúan éjszakai szekrécióját minden betegnél megfigyelték mind az alkoholmentes kezelés, mind az alkoholfogyasztás során. A plazmakoncentráció teljes mértékben megegyezett az alanyokban a két ülés között. Egyes vizsgálati alanyok úgy tűnt, hogy késést mutatnak a melatonin szekréció kialakulásában, vagy abban az időben, amikor a fél csúcsértéket elérték (alanyok 1, 2, 3, 4, 6, és 10). Így az az idő, amikor a melatonin szekréció megkezdődött, így megváltozott a 11 alany közül 6-ra. Ez a különbség minden alany irányában konzisztens volt, mindig késés, akár az éjszakai melatonin szekréció megkezdésekor, akár a fél csúcsérték elérésekor.
cirkadián melatonin profil (pg/ml) 11 egészséges felnőtt önkéntesnél: egy alkalom alkoholfogyasztás nélkül (nyitott körök) és egy munkamenet 256 g alkohol fogyasztásával, rendszeresen osztva 24 óra felett (zárt körök). Minden alany saját irányításként működött.
cirkadián melatonin profil (pg/ml) 11 egészséges felnőtt önkéntesnél: egy alkalom alkoholfogyasztás nélkül (nyitott körök) és egy munkamenet 256 g alkohol fogyasztásával, rendszeresen osztva 24 óra felett (zárt körök). Minden alany saját irányításként működött.
vita
adataink egyértelműen azt mutatják, hogy ebben a vizsgálatban minden beteg csak éjszaka választotta ki a melatonint. A cirkadián melatonin szekréciót mindkét ülésen megfigyelték, éjszakai szekrécióval és a nap folyamán nem keringő melatonin.
eredményeink így új fényt derítenek az irodalomban az alkoholisták napi melatonin szekréciójáról szóló megfigyelésekre.
Majumdar and Miles (1987) voltak az elsők, akik beszámoltak a melatonin szekréció idején az alkoholfüggő betegeknél. Ezek a szerzők délután 28 férfi alkoholfüggő betegben vizsgálták a melatonin szekrécióját, akik mindegyike több mint 7 éve több mint 100 g/d alkoholt fogyasztott. A Melatonin kimutatható volt (<5 ng/l koncentráció) 13 betegnél délután. Ezt a kulcsfontosságú cikket, amely leírja a napi melatonin szekréciót, egy olasz csapat három kiadványa követte. Két jelentett melatonin mérést 10 alkoholfüggő betegnél, először az alkoholfogyasztás során, majd 2 hetes absztinencia után. Ezeket összehasonlították az egészséges életkorhoz illeszkedő önkéntes kontrollok méréseivel (Murialdo et al., 1991; Fonzi et al., 1992). Az eredmények azt mutatták, hogy a vizelet melatonin koncentrációja az alkoholfogyasztás során szignifikánsan magasabb volt az alkoholfüggő betegeknél, mint a kontrolloknál (316.2 ± 36 pmol/24 h a betegeknél és 147 ± 34 pmol/24 h a kontrolloknál). Ez a különbség elsősorban a magas vizelet melatonin szintnek volt köszönhető a nappali frakcióban. Ezzel szemben a két csoport nem különbözött jelentősen az éjszakai frakcióban. Az éjszakai/napi frakciók aránya a 10 beteg közül 6-ból kevesebb mint 1 volt, és nagyobb (általában sokkal nagyobb), mint a másik 4-ből 1. 14 napos absztinencia után ez az arány minden betegnél és kontroll alanynál meghaladta az 1-et.
Fonzi et al. (1994) 10 alkoholfüggő betegnél a megvonás előtt és után igazolták, hogy a szérum melatonin koncentrációja magasabb volt az alkoholfogyasztás során, mint a megvonás után, és nagyobb volt, mint a kontroll alanyoknál. Azt is jelentették, hogy az akut megvonás során eltűnt a melatonin szekréció cirkadián ritmusa. Hasonló megfigyelések történtek két delirium tremens (Mukai et al., 1998), akiknél az éjszakai és a nappali szérum melatonin koncentráció egyenértékű volt (4 óránként vett minták).
eredményeink egyértelműen azt mutatják, hogy az alkohol nem befolyásolta a napi melatonin szekréciót. Ezért hipotézisre van szükség ahhoz, hogy megpróbáljuk megmagyarázni a szakirodalomból származó jelentéseket, amelyek a szekréciós csúcs fokozatos késleltetését mutatják, amely végül napi szekrécióhoz vezet. Bár a korábbi munka azt jelzi, hogy az alkohol gátolja a melatonin szekréciót (Danel and Touitou, 2004), Ez a kísérlet nem mutat ilyen gátlást. Ennek a megállapításnak a hiánya összefügghet a véralkoholszinttel. Meg kell határozni azt a szintet, amelyen az etanol gátolhatja a melatonin szekréciót. Egy friss kiadvány (Kuhlwein et al., 2003) késlelteti az alkoholfüggő betegek melatonin szekrécióját, akik nemrégiben abbahagyták az ivást, ugyanabban az irányban, mint amit 11 alanyunk közül 6-ban megfigyeltünk. Az a kutatás, amelynek célja, hogy megvizsgálja a kapcsolatok között, alvászavarok, alkohol-függő betegek után hamarosan visszavonása, valamint a melatonin pedig kortizol koncentráció figyelhető meg, a késedelem az éjszakai melatonin csúcs 11 alkohol-függő betegek hamarosan visszavonása után, szemben a 10 év-egyezett irányítja. A késés korrelált az alvási késleltetési időszakokkal. Azonban nem tesztelték a melatonin nappali szekrécióját.
most, hogy megmutattuk, hogy az alkohol önmagában nem okoz közvetlen nappali melatonin szekréciót, feltételezhetjük, hogy a melatonin szekréció időzítésének zavarai a szakirodalomban a melatonin szekréció cirkadián órájának eltolódása miatt következnek be, és úgy tűnik, hogy jelzik a lehetséges belső deszinkronizációt a krónikus alkoholfogyasztás során. Az etanol szintjét, amelyen ez megtörténik, továbbra is meg kell határozni. Egy másik lehetséges magyarázat az, hogy az alkoholistákban megfigyelt nappali melatonin szekréció a krónikusan magas véralkoholszintnek köszönhető, amely a nappali melatonin szekréciót olyan mechanizmusokon keresztül okozza, amelyeknek semmi köze a cirkadián időzítéshez. Ilyen esetben az alkoholistákban megfigyelt melatonin nappali szekréció inkább ok, mint a deszinkronizáció következménye.
az Institut national de la Santé et de la Recherche médicale és a Centre Régional et Universitaire de Lille támogatásával.
Akaike, H. (
) a statisztikai modell azonosításának új áttekintése. IEEE tranzakciók automatikus vezérléssel. Proceeding 2nd International Symposium on Information Theory 19, 716-723.
Danel, T. and Touitou, Y. (
) az alkohol Kronobiológiája: a kronokinetikától a cirkadián rendszer alkohollal kapcsolatos változásokig.
,
-935.
Danel, T., Libersa, C. és Touitou, Y. (
) az alkoholfogyasztás hatása az emberi maghőmérséklet cirkadián szabályozására időfüggő.
,
– R55.
Ekman, A. C., Leppaluoto, J., Huttunen. P. et al. (
) az etanol egészséges önkéntesekben gátolja a melatonin szekréciót egy dózisfüggő, randomizált kettős-vak kereszt-over vizsgálatban.
,
-783.
Fonzi, S., Murialdo, G., Kiss, P. et al. (
) a krónikus alkoholizmus neuroendokrin aspektusai: az alkoholfogyasztás hatása és visszavonása.
,
-94.
Fonzi, S., Solinas, G. P., Costelli, P. et al. (
) Melatonin and cortisol circadian secretion during ethanol withdrawal in chronic alcoholics.
,
–112.
Horne, J. A. and Ostberg, O. (
) A self-assessment questionnaire to determine morningness–eveningness in human circadian rhythms.
,
–110.
Kuhlwein, E., Hauger, R. L. and Irwin, M. R. (
) abnormális éjszakai melatonin szekréció és rendezetlen alvás absztinens alkoholistáknál.
,
-1443.
Majumdar, S. K. and Miles, A. (
) zavart melatonin szekréció krónikus alkoholizmusban és megvonásban.
,
.
Montgomery, S. A. és Asberg, M. (
) az új nyomasztó skála célja, hogy érzékeny a változásra.
,
-389.
Murialdo, G., Filippi, U., Costelli, P. et al. (
) vizelet melatonin alkoholos betegekben: az alkoholfogyasztás markere?
,
-507.
Mukai, M., Uchimura, N., Hirano, T. et al. (
) A hormonkoncentráció cirkadián ritmusa az alkohol elvonásakor.
,
– 240.
Rojdmark, S., Wikner, J., Adner, N. et al. (
) a melatonin szekréciójának etanollal történő gátlása emberben.
,
-1051.
Schmitz, M. M., Sepandj, A., Pichler, P. M. et al. (
) megszakította a melatonin-szekréciót az alkohol megvonása során.
,
-995.
Stevens, R. G., Davis, S., Mirick, D. K. et al. (
) egészséges nőknél a 6-szulfatoximelatonin alkoholfogyasztása és vizeletkoncentrációja.
,
-665.
Touitou, Y., Fevre-Montange, M., Proust, J. et al. (
) Age- and sex-associated modification of plasma melatonin concentrations in man. Relationship to pathology, malignant or not, and autopsy findings.
,
–144.
Touitou, Y., Portaluppi, F., Smolensky, M. H. et al. (
) Ethical principles and standards for the conduct of human and animal biological rhythm research.
,
–170.
Wetterberg, L., Aperia, B., Gorelick, D. A. et al. (
) az életkor, az alkoholizmus és a depresszió összefügg az alacsony vizelet melatonin szinttel.
,
-224.
Wikner, J., Andersson, D. E., Wetterberg, L. et al. (
) károsodott melatonin szekréció Wernicke–Korsakoff-szindrómás betegeknél.
,
-575.
szerzői megjegyzések
1service d ‘ addictologie, Centre Hospitalier Universitaire, Lille 59037 Lille Cedex, Franciaország
2service de Biochimie médicale et de Biologie moléculaire, Faculté de Médecine Pitié Salpêtrière 75013, Párizs, Franciaország