A. hatásmechanizmus és általános leírás

alfa2-adrenoceptor-mediált szedáció és antinocicepció áttekintésre került (Maze and Regan, 1991; Maze and Tranquilli, 1991; Lamont and Tranquilli, 2002). Az alfa2-agonisták stimulálják a központi alfa2-adrenoceptorokat; azonban az alfa2-adrenoceptor altípus kifejezése és funkciója fajspecifikusnak tűnik, ami megnehezíti a fajok közötti extrapolációt (Ongioco et al., 2000). Három különböző humán alfa2-adrenoceptor altípusgént vagy kiegészítő DNS-t klónoztak és alpha2-C10-nek (a korábbi farmakológiai nómenklatúrában alpha2A néven is ismert), alpha2-C4-nek (vagy alpha2B-nek), valamint alpha2-C2-nek (vagy alpha2C-nek) neveztek el a 10, 4 és 2 (Aanta et al., 1995), ill. A kapcsolódó alfa2-adrenoceptor altípusokat számos más fajból, köztük patkányból, egérből, sertésből, oposszumból és halból klónozták, míg a szarvasmarhafélék és a madár alfa2-receptorok részleges cDNS-szekvenciáit azonosították. A patkányban egy negyedik alfa2-adrenoceptor altípust javasoltak (alpha2D); azonban úgy gondolják, hogy ez a patkány alfa2a altípusának homologja (Aanta et al., 1995). Patkányokon és egereken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az alpha2A altípus domináns és széles körben elterjedt az agyban. Mind az alpha2A, mind az alpha2C altípusokat azonosították a patkány gerincvelőben, az alpha2A széles körben elterjedt, az alpha2C pedig elsősorban a hátsó gyökér ganglionokra korlátozódik. Az emberi gerincvelőben azonban az alpha2A és az alpha2B altípusok dominálnak, az alpha2C altípus csak ritkán jelenik meg (Maze és Fujinaga, 2000). Lakhlani et al. (1997) részletesen leírták az egér “hit and run” genetikai modell használatát az alfa2 receptor altípusok leírására; a kétrészes technika a beillesztett mutált génnel rendelkező “ütő” sejtekből áll, és lehetővé teszi a rekombinációs esemény “futtatását”, ezáltal aktiválva a beillesztett gént.

az Analgesia a gerincvelőben található alfa2-adrenoceptorok közvetlen aktiválásának és a szupraspinális alfa2-autoreceptorok (noradrenerg neuronokon lévő alfa2-adrenoceptorok) által aktivált nyugtató-hipnotikus hatások kombinációjából származik az agytörzsben (A5, A6—más néven Locus ceruleus—és A7) (Stenberg, 1989). Spinális antinocicepció akkor fordul elő, amikor a preszinaptikus alfa2 nem noradrenerg neuronokat (heteroceptorokat) a hátsó szarvban norepinefrin vagy exogén alfa2-agonista aktiválja. Az antinocicepció magában foglalja mind az alfa2-autoreceptorokat a központi idegrendszerben, mind az alfa2-heteroceptorokat a gerincvelő hátsó szarvában. Amikor ezek a heteroceptorok aktiválódnak, a Go fehérjék a kalcium beáramlásának csökkenését közvetítik, ami a neurotranszmitterek és/vagy neuropeptidek (például glutamát, vazoaktív intesztinális peptid, kalcitonin génnel kapcsolatos peptid, P anyag és neurotenzin) csökkent felszabadulásához vezet. Ezenkívül az alfa2-heteroceptorok posztszinaptikusan helyezkednek el a széles dinamikus tartományú vetületi neuronokon, amelyeket a hátsó szarv elsődleges afferens rostjai céloznak meg. A ligandum kötődése ezeken a receptorokon neuronális hiperpolarizációt eredményez Gi protein-kapcsolt káliumcsatornákon keresztül, és a posztszinaptikusan mediált spinális analgéziát eredményezi a csillapított emelkedő nociceptív transzmisszió révén. Bizonyíték van arra is, hogy a supraspinalis alfa2-agonista kötés közvetve hozzájárulhat a spinálisan mediált alfa2-adrenoceptor által közvetített antinocicepcióhoz (Pertovaara et al., 1991).

az Alpha2-agonisták nem anesztetikumok (bár ebben a tekintetben lehetnek Fajok közötti különbségek), sem a legszigorúbb értelemben vett nyugtatók. Egyedüli nyugtató / fájdalomcsillapító szerként az alfa2-agonisták bármilyen dózisban korlátozott hasznossággal rendelkeznek; a hatások dózisfüggőek, így a nagy dózisok alkalmazása meghosszabbítja a szedációt anélkül, hogy növelné a fájdalomcsillapítást. Ezeket általában önmagában használják nyugtató / fájdalomcsillapító szerekként, más érzéstelenítő szerekkel kombinálva, vagy állandó sebességű infúzióként adják be nagyon alacsony dózisú anxiolízis/fájdalomcsillapítás esetén. A leggyakrabban használt alfa2-agonisták, xilazin, detomidin, medetomidin és romifidin a leghatékonyabbak opioidokkal vagy disszociatív anesztetikumokkal kombinálva (lásd érzéstelenítő kombinációk, VIII. pont.B) (Booth, 1988b; Kastner, 2006; Lamont and Tranquilli, 2002).

az érzékenység jelentős változása látható a fajok között. A szarvasmarhák 10-szer érzékenyebbek a xilazinra, mint a lovak vagy kutyák, de ugyanolyan érzékenyek a medetomidinre, mint a kutyák, és ugyanolyan vagy kevésbé érzékenyek a detomidinre, mint a lovak; a sertések nagyon ellenállnak minden alfa2-agonistának (Anglia és Clarke, 1996; Hall et al., 2001). Az alfa2 és alfa-1 receptorok specificitásának változása magyarázhatja a megfigyelt klinikai különbségeket. A xilazin alfa2 / alfa 1 receptorkötési aránya 160; összehasonlításképpen, a medetomidin, a detomidin és a klonidin aránya 1620, 260, illetve 220 (Virtanen, 1989). Az alfa2-agonista klonidint, amelyet elsősorban vérnyomáscsökkentőként alkalmaznak az emberi orvosi gyakorlatban, állatokon széles körben tanulmányozták.

az abszorpciós ráta hasonló az összes klinikailag alkalmazott alfa2-agonista esetében. Az equipotens dózisokban az egyes hatóanyagok közötti különbségek elsősorban a hatástartam, a nyugtató és fájdalomcsillapító tulajdonságok, valamint a mellékhatások mértéke és jelentősége tekintetében léteznek. Gyakori cardiovascularis mellékhatások közé tartozik a dózisfüggő bradycardia (MacDonald and Virtanen, 1992; Ruskoaho and Leppäluoto, 1989; Venugopalan et al., 1994). A mechanizmus magában foglalja a központi, szimpatikus hatások alacsonyabb dózisokban és perifériás vagális hatások nagyobb dózisban (MacDonald and Virtanen, 1992). Kutyáknál másodfokú atrioventricularis blokkot figyeltek meg (Vainio, 1989). A medetomidin beadását követően jellemzően átmeneti vérnyomás-emelkedés következik be, amely a perifériás alfa2 hatásoknak tulajdonítható,majd egy későbbi csökkenés, amely valószínűleg központilag közvetített. Ezt a mintát kutyáknál, kloralóz-érzéstelenített macskáknál, pentobarbitál-érzéstelenített patkányoknál és tudatos spontán hipertóniás (SHR) patkányoknál figyelték meg (Savola, 1989; Vainio, 1990; Venugopalan et al., 1994). Mások változatlan vérnyomásról számoltak be cynomolgus majmokban szedatív dózisokban (Mann et al., 1991) és a SHR-ben (Ruskoaho és Leppäluoto, 1989). A szívteljesítmény a megnövekedett szisztémás vaszkuláris rezisztencia és a szívfrekvencia csökkenése miatt csökken; ez előnyös lehet hipertrófiás kardiomiopátia és a bal kamrai kiáramlási traktus elzáródása esetén (Lamont et al., 2002). A légzőszervi szuppresszió változó, és kiegészítő érzéstelenítő szerekkel függ össze (lásd érzéstelenítő kombinációk, VIII B pont). A hipoxémiát juhokban jelentették, de az előfordulási gyakoriság nagyon változó, és az egyéni vagy a fajtához kapcsolódó tényezőktől függ (Kastner, 2006).

egyéb gyakori mellékhatások a következők: csökkent inzulinfelszabadulás, diurézis és polyuria (Greene and Thurmon, 1988; Hsu et al., 1986); csökkent gastrointestinalis motilitás, valószínűleg az acetilkolin felszabadulásának lokalizált gátlása miatt (Greene and Thurmon, 1988; Hsu, 1982); és thrombasthenia (Haskins, 1992; Venn et al., 2001); az antidiuretikus hormon gátlása, a renális tubuláris hatás antagonizmusa és a fokozott glomeruláris filtráció, ami fokozott vizeletürítést eredményez (Maze et al., 1997; Miller et al., 2001; Saleh et al., 2005); hypothermia (MacDonald and Virtanen, 1992; MacDonald et al., 1989; Vainio, 1989); hányás, különösen macskákban, és alkalmi izomrángások (Vainio, 1989); elnyomott gyomorszekréció patkányokban (Savola et al., 1989); hormonális változások, beleértve a GH, a tesztoszteron, a prolaktin és a follikulus stimuláló hormon szintjének átmeneti változásait.

Medetomidine, dexmedetomidine, and detomidine are all imidazole derivatives; inhibition of steroidogenesis by imidazoles is well-described (see Section II.E). In dogs, basal cortisol levels decrease and the cortisol response to ACTH is blunted 3 hours after dexmedetomidine administration (Maze et al., 1991). Medetomidine and detomidine inhibit aldosterone, corticosterone, and cortisol release in porcine adrenocortical cells; medetomidine, dexmedetomidine, and atipamezole inhibit mitochondrial cytochrome P450(11beta/18), unrelated to their alpha2-adrenoceptor actions (Jager et al., 1998). Másrészt a mellékvese szteroidogenezisét nem befolyásolta detomidinnel szedált lovak (Raekallio et al., 1991), dexmedetomidinnel (Venn et al., 2001) és görények (Mustela putorius furo) medetomidinnel szedálva (Schoemaker et al., 2003).