kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden (COPD) luokitus

keuhkoahtaumataudin on määritelty ”yleiseksi, ehkäistäväksi ja hoidettavaksi sairaudeksi, jolle on ominaista jatkuvat hengitystieoireet ja ilmavirran rajoittuminen, joka johtuu hengitysteiden ja/tai alveolaaristen poikkeavuuksista, jotka johtuvat yleensä merkittävästä altistumisesta haitallisille hiukkasille tai kaasuille” (1). Keuhkoahtaumataudin diagnosointi edellyttää spirometristä osoitusta jatkuvan ilmavirran rajoittumisesta, joka on määritelty bronkodilataattorin FEV1 / FVC <70% potilailla, joilla on sopivia oireita ja jotka ovat aiemmin altistuneet haitallisille ärsykkeille (1). Oireet, taudin eteneminen, toiminnalliset tulokset ja hoitovaste ovat huomattavan heterogeenisiä etiologian, patogeneesin ja keuhkopatologian tyypin perusteella (2,3) (Kuva 1).

Kuva 1 tekijät, jotka vaikuttavat keuhkoahtaumataudin heterogeenisuuteen. Keuhkoahtaumatauti, keuhkoahtaumatauti.

keuhkoahtaumatautia varten on kehitetty erilaisia luokittelujärjestelmiä. Luokittelun tarkoituksena on mahdollistaa potilaiden luokittelu mielekkäillä tavoilla, jotta voidaan ennustaa oireita, toiminnallisia tuloksia, ennustetta tai hoitojen vastetta. Keuhkoahtaumataudin kardinaaliominaisuus on ilmavirran rajoittaminen. Siksi Gold (Global Initiative for Chronic obstruktiivinen keuhkosairaus) luokitteli keuhkoahtaumataudin alun perin yksinomaan FEV1: n vähenemiseen (4). FEV1: n ja oireiden vaikeusasteen, toiminnallisen tilan ja ennusteen (5-8) välillä on kuitenkin vain heikko korrelaatio. Hengenahdistuksen vakavuuden on osoitettu ennustavan kuolleisuutta paremmin kuin pelkän FEV1: n (9) keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla. Tämän jälkeen moniulotteinen luokitusjärjestelmä, johon kuuluivat hengenahdistus-pisteet, liikuntakyky, painoindeksi ja FEV1 (BODE-indeksi), osoittautui pelkän FEV1: n sijasta paremmaksi ennustamaan keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden hengitysteihin liittyvää ja kokonaiskuolleisuutta (8, 10). Lisähavainnot osoittivat, että keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheet olivat itsenäinen kuolleisuuden riskitekijä keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla (11,12). Vuoden 2011 GOLD–ohjeissa yhdistettiin FEV1: n pieneneminen, hengenahdistus ja pahenemisvaiheet keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden luokittelemiseksi ryhmiin A-D. Tämä aiheutti sekaannusta, koska potilas voitiin luokitella joko FEV1: n pienenemisen tai pahenemisvaiheiden perusteella (13-15). Uudempi GOLD ohjeet ”grade” keuhkoahtaumataudin vakavuus perustuu prosenttiosuuteen ennustettu FEV1. Dyspnean vaikeusaste ja pahenemishistoria sisällytetään erikseen 2×2–ruudukkoon, joka muodostaa neljä ”ryhmää” A-D (kuva 2). Tämä kultainen A-D-ryhmittely muodostaa perustan viimeisimmille hoitosuosituksille (1,16).

kuva 2 COPD GOLD ABCD-arviointityökalu (esitetty Global Initiative for Chronic obstruktiivinen keuhkosairaus-aloitteen luvalla). COPD, krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus; GOLD, Global Initiative for Chronic obstruktiivinen keuhkosairaus.

keuhkoahtaumataudin fenotyypit ja endotyypit

on selvää, että COPD GOLD 2018-luokitus ei kuvaa keuhkoahtaumataudin heterogeenisuutta. Keuhkoahtaumataudin eri fenotyyppejä on ehdotettu. ”Fenotyyppi” tarkoittaa havaittavien ominaisuuksien joukkoa, johon yksilöt voidaan ryhmitellä. Näiden ryhmittelyjen tarkoituksena on määritellä potilasryhmät, joilla on yhteisiä ominaisuuksia, jotka liittyvät kliinisesti merkityksellisiin tuloksiin, kuten oireisiin, ennusteeseen ja hoitovasteeseen. Fenotyyppinen ryhmittely on välttämätöntä tutkittaessa patofysiologisia reittejä niin heterogeenisessä sairaudessa kuin keuhkoahtaumataudissa.

varhaisin keuhkoahtaumatautien fenotyyppinen luokittelu erotti ne kahteen ryhmään lääkärintarkastuksen perusteella, ”vaaleanpunaisiin Pöyhkeisiin” ja ”sinisiin Pöyhkeilijöihin” (17. Kun spirometria tuli rutiinikäyttöön, huomattiin, että krooninen ilmavirran tukkeutuminen voi ilmetä erilaisissa päällekkäisissä olosuhteissa, erityisesti kroonista keuhkoputkentulehdusta, keuhkolaajentumaa ja astmaa sairastavilla potilailla (18,19) (kuva 3). Tässä paradigmassa astman ja keuhkoahtaumataudin päällekkäisyyttä ja kroonisen keuhkoputkentulehduksen esiintymistä on ehdotettu erillisinä KEUHKOAHTAUMATAUTIFENOTYYPPEINÄ.

kuva 3 keuhkoahtaumataudin ei-suhteellinen Venn-Diagrammi. Keuhkoahtaumatauti, keuhkoahtaumatauti.

astman ja keuhkoahtaumataudin päällekkäisyys (ACO)

ACO on termi, jota käytetään fenotyypistä, jossa yhdistyvät molempien häiriöiden piirteet (20,21). ACO diagnosoidaan, kun potilaalla on keuhkoahtaumataudin tunnusmerkki eli jatkuva ilmavirran rajoittaminen sekä astman piirteitä (22). Arviolta 10-20 prosentilla KEUHKOAHTAUMAPOTILAISTA on myös astman piirteitä (22,23). ACO ei ole yksi yhtenäinen kokonaisuus, vaan siihen kuuluu useita alifenotyyppejä, kuten astmapotilaat, joilla on rakenteellisista muutoksista johtuva irreversiibeli hengitysteiden tukkeutuminen, astmapotilaat ja vaikean sairauden tai astmaatikot, jotka tupakoivat ja joilla on pääasiassa neutrofiilinen tulehdus, sekä KEUHKOAHTAUMATAUTIPOTILAAT ja eosinofiilinen tulehdus (23) (Kuva 4). Ei ole yllättävää, että ACO: n määritelmät (24,25) vaihtelevat. ACO-potilaita ei ole tutkittu hyvin, koska ne on yleensä suljettu pois satunnaistettujen kontrolloitujen tutkimusten muodossa keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla (22). Yleensä ACO-potilailla on enemmän oireita, useammin pahenemisvaiheita, lisääntynyt sairaalahoidon riski ja huonompi elämänlaatu (26-28). Toisaalta ACO-potilailla kuolleisuus näyttää olevan pienempi (21, 29).

Kuva 4 Keuhkoahtaumatauti, keuhkoahtaumatauti.

tämän potilasryhmän tunnistaminen on tärkeää terapeuttisten vaikutusten vuoksi (24, 30, 31). Potilaat, joilla on ACO, voivat saada suuremman hyödyn hengitettävistä kortikosteroideista riippumatta FEV1: n tai pahenemisvaiheiden esiintymistiheydestä (24). Keuhkoahtaumatautia koskevissa tutkimuksissa potilailla, joilla oli ACO-piirteitä, pahenemisvaiheiden määrä väheni enemmän (30). Koska ACOS: n diagnoosi vaihtelee, jotkut ovat keskittyneet yhteen helposti saatavilla olevaan biomarkkeriin, veren eosinofiliaan. Veren eosinofilia ennustaa keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla suurempaa hyötyä ICS: stä, erityisesti pahenemisvaiheiden (32-34) vähenemisessä. Interleukiini-5 (IL-5) – reittiä salpaava mepolitsumabihoito yhdisti eosinofiliaa sairastavien keuhkoahtaumatautipotilaiden pahenemisvaiheiden vähenemisen lumelääkkeeseen verrattuna (35). Toisaalta BENRALITSUMABITUTKIMUS keuhkoahtaumatautia ja ysköstä sairastavilla potilailla eosinofilia ei vähentänyt keuhkoahtaumataudin akuuttien pahenemisvaiheiden määrää (36).

kroonisen keuhkoputkentulehduksen keuhkoahtaumataudin fenotyyppi

keuhkoahtaumatautia ja kroonista keuhkoputkentulehdusta sairastavilla potilailla on lisääntynyt pahenemisvaiheiden esiintymistiheys, keuhkojen toiminnan nopeutunut heikkeneminen, huonompi terveyteen liittyvä elämänlaatu ja suurempi kuolleisuus verrattuna keuhkoahtaumatautia sairastaviin potilaisiin, joilla ei ollut kroonista keuhkoputkentulehdusta (37, 38). Pahenemisvaiheita sairastavien keuhkoahtaumatautipotilaiden ja kroonisista keuhkoputkentulehdusoireista kärsivien kuolleisuus oli suurempi kuin keuhkolaajentumaa sairastavien (29). Tällä fenotyypillä on terapeuttisia vaikutuksia. Roflumilastin, oraalisen fosfodiesteraasi-4: n estäjän, on todettu olevan tehokkain potilailla, joilla on krooninen keuhkoputkentulehdus-fenotyyppi ja joilla on ollut toistuvia pahenemisvaiheita (39, 40).

keuhkoahtaumataudin usein pahentava fenotyyppi

keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheisiin on liittynyt keuhkojen toiminnan nopeampaa heikkenemistä, huonompaa elämänlaatua ja korkeampia terveydenhoitokustannuksia (41). Vakaviin keuhkoahtaumataudin pahenemisvaiheisiin liittyy korkea kuolleisuus (11,42). On ehdotettu keuhkoahtaumatautia Pahentavaa fenotyyppiä, jolla tunnistetaan keuhkoahtaumatautia sairastavat potilaat, joilla on suuri pahenemisriski. Pahenevan fenotyypin paras tunniste näyttää olevan aikaisempien pahenemisvaiheiden historia (43,44). Usein pahentava fenotyyppi on sisällytetty uusimpiin keuhkoahtaumataudin hoitosuosituksiin (1) (kuva 2). Espanjalaisen keuhkoahtaumataudin ohjeistus (GesEPOC 2017) sisältää HOITOALGORITMISSAAN ACOS: n, kroonisen keuhkoputkentulehduksen ja pahentavat fenotyypit (45).

muita fenotyyppejä on ehdotettu (46): ”Ylälohkon vallitsevaa emfyseemafenotyyppiä” voidaan harkita keuhkojen tilavuusvähennysleikkauksessa. ”Comorbid phenotype” tunnistaa ryhmän keuhkoahtaumatautia sairastavia potilaita, joilla on korkea BMI, korkea diabeteksen ja sydänsairauksien esiintyvyys sekä korkeampi kuolleisuus (46-48). Näyttää myös siltä, että on ryhmä potilaita, joilla on keuhkolaajentuma ja hyperinflaatio sekä alhainen painoindeksi ja joiden kuolleisuus on suurempi huolimatta siitä, että sydän-ja verisuonisairauksien esiintyvyys on alhainen (48).

keuhkoahtaumataudin endotyypit

endotyyppi on tilan alatyyppi, joka määritellään erillisellä patobiologisella mekanismilla. Esimerkki keuhkoahtaumataudin endotyypistä olisi alfa-1-antitrypsiinin (A1AT) puutos. Se on vastuussa vain pienelle osalle keuhkoahtaumatautia sairastavista potilaista, mutta on tärkeää tunnistaa tärkeäksi, koska a1at-korvaaminen on terapeuttinen vaihtoehto. Keuhkoahtaumataudin luokittelua taustalla olevien sairauksien mekanismien perusteella on tutkittu parhaillaan (49).

tulevaisuus

kun jatkamme ymmärrystämme keuhkoahtaumatautia aiheuttavista eri tautimekanismeista (”endotyypit”), keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden arviointi ja hoito voi tulevaisuudessa ulottua pelkkien luokittelujen tai fenotyyppisten ryhmittelyjen ulkopuolelle. Tulevaisuus voi olla personoidussa tai täsmälääketieteessä, jossa pystymme osittamaan yksittäisen potilaan fenotyypin ja endotyypin perusteella räätälöimään heidän hoitonsa (50,51). Mutta nyt, käytännön, kliinisesti merkittävä riskinarviointi on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1 COPD-riskinarviointi
koko taulukko

kuittaukset

Ei mitään.

alaviite

eturistiriidat: tekijällä ei ole eturistiriitoja ilmoitettavana.

1. Global Initiative for Chronic obstruktiivinen keuhkosairaus 2019 . Saatavilla verkossa: www.goldcopd.org
2. Spurzem JR, Rennard SI. Keuhkoahtaumataudin patogeneesi. Semin Respir Crit Care Med 2005; 26: 142-53.
3. MacNee W. ABC of chronic obstruktiivinen keuhkosairaus-patologia, patogeneesi ja patofysiologia. BMJ 2006;332: 1202-4.
4. Pauwels RA, Buist AS, Calverley PM, et al. Maailmanlaajuinen strategia kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden diagnosointiin, hallintaan ja ehkäisyyn. Am J Respir Crit Care Med 2001;163: 1256-76.
5. Jones P, Miravitlles M, van der Molen T, et al. Yli FEV1 keuhkoahtaumataudissa: katsaus potilaan raportoimiin tuloksiin ja niiden mittaamiseen. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012; 7: 697-709.
6. Gross NJ. Tulos toimenpiteet keuhkoahtaumataudin hoitoja: kriittinen arviointi. COPD 2004; 1: 41-57.
7. Wolkove N, Dajczman E, Colacone A, et al. Keuhkojen toiminnan ja hengenahdistuksen välinen suhde obstruktiivisessa keuhkosairaudessa. Arkku 1989; 96: 1247-51.
8. Celli BR, Cote CG, Lareau SC, et al. Eloonjäämisen ennustajat keuhkoahtaumataudissa: enemmän kuin vain FEV1. Respir Med 2008; 102: S27-35.
9. Nishimura K, Izumi T, Tsukino m, et al. Hengenahdistus on parempi ennustaja 5-vuoden eloonjäämisen kuin hengitysteiden tukkeutuminen keuhkoahtaumatautia sairastavilla potilailla. Arkku 2002;121: 1434-40.
10. Celli BR, Cote CG, Marin JM, et al. Painoindeksi, ilmavirran tukos, hengenahdistus ja Liikuntakykyindeksi kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa. N Engl J Med 2004;350: 1005-12.
11. Soler-Catalonia JJ, Martínez-García MA, Román Sánchez P, et al. Vaikea akuutti pahenemisvaihe ja kuolleisuus kroonista obstruktiivista keuhkosairautta sairastavilla potilailla. Thorax 2005; 60: 925-31.
12. Schmidt Saj, Johansen MB, Olsen M, et al. Pahenemisvaihetiheyden vaikutus keuhkoahtaumataudin akuuttien pahenemisvaiheiden jälkeiseen kuolleisuuteen: rekisteripohjainen kohorttitutkimus. BMJ Open 2014; 4: e006720.
13. Han MK, Muellerova H, Curran-Everett D, et al. GOLD 2011 disease severity classification in COPDGene: a prospective cohort study. Lancet Respir Med 2013; 1: 43-50.
14. Yusen RD. Kehitys GOLD asiakirjat diagnoosi, hallinta, ja ehkäisy keuhkoahtaumatauti. Kiistoja ja kysymyksiä. Am J Respir Crit Care Med 2013;188: 4-5.
15. Agusti A, Hurd S, Jones P, et al. Usein kysytyt kysymykset GOLD 2011 assessment proposal of COPD:a comparative analysis of four different cohorts. EUR Respir J 2013;42: 1391-401.
16. Mirza s, Clay RD, Koslow MA, et al. COPD Guidelines: a Review of the 2018 GOLD Report. Mayo Clin Proc 2018; 93: 1488-502.
17. Dornhorst AC. Hengitysvajaus. Lancet 1955; 268: 1185-7.
18. Snider GL. Chronic obstruktiivinen keuhkosairaus: a Definition and Implications of Structural Determinants of Airflow Obstruktion for Epidemiology. Am Rev Respir Tämä 1989; 140: S3-8.
19. kroonista obstruktiivista keuhkosairautta sairastavien potilaiden diagnoosi-ja hoitostandardit. American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: S77-121.
20. Barrecheguren M, Esquinas C, Miravitlles M. astma-krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus limitysoireyhtymä (ACOS). Curr Opin Pulm Med 2015;21: 74-9.
21. Cosio BG, Soriano JB, López-Campos JL, et al. Keuhkoahtaumatautia sairastavan kohortin astman ja keuhkoahtaumataudin Päällekkäisyysoireyhtymän määrittely. Rinta 2016;149: 45-52.
22. Gibson PG, McDonald VM. Astma-KEUHKOAHTAUMAT limittyvät 2015: nyt meitä on kuusi. Thorax 2015; 70: 683-91.
23. Barnes PJ. Astma-Keuhkoahtaumatauti. Rinta 2016;149: 7-8.
24. Bujarski s, Parulekar AD, Sharafkhaneh A, et al. Astman keuhkoahtaumatauti (ACOS). Curr Allergia Astma Rep 2015;15: 509.
25. Woodruff PG, van den Berge M, Boucher RC, et al. American Thoracic Society / National Heart, Lung, and Blood Institute astma-krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus päällekkäisiä Workshop raportti. Am J Respir Crit Care Med 2017;196: 375-81.
26. Menezes AMB, Montes de Oca M, Pérez-Padilla R, et al. Suurentunut pahenemisvaiheen ja sairaalahoidon riski potilailla, joilla on päällekkäinen fenotyyppi. Arkku 2014;145: 297-304.
27. Andersen H, Lampela P, Nevanlinna A, et al. Korkea sairaalataakka päällekkäisyysoireyhtymässä astman ja keuhkoahtaumataudin. Clin Respir J 2013; 7: 342-6.
28. Kauppi P, Kupiainen H, Lindqvist A, et al. Astman ja keuhkoahtaumataudin päällekkäisyysoireyhtymä ennustaa Heikkoa elämänlaatua. J Astma 2011;48: 279-85.
29. Hernandez Vazquez J, Ali Garcia I, Jimenez-Garcia R, et al. Keuhkoahtaumataudin fenotyypit: erot eloonjäämisessä. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2018; 13: 2245-51.
30. Cosío BG, Dacal D, Pérez de Llano L. astma-Keuhkoahtaumatauti päällekkäisyys: tunnistaminen ja optimaalinen hoito. Ther Adv Respir Tämä 2018;12:1753466618805662.
31. Barnes PJ. Terapeuttiset lähestymistavat astmaan-krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus päällekkäisiä oireyhtymiä. J Allergy Clin Immunol 2015;136: 531-45.
32. Pascoe S, Locantore N, Dransfield MT, et al. Veren eosinofiilimäärät, pahenemisvaiheet ja vaste inhaloidun flutikasonifuroaatin lisäämisestä vilanteroliin kroonista obstruktiivista keuhkosairautta sairastavilla potilailla: toissijainen analyysi kahdesta rinnakkaisesta satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta. Lancet Respir Med 2015; 3: 435-42.
33. Yilmaz I, Turk M. Mikä pitäisi olla Cutoff arvo veren eosinofilia ennusteena inhaloitavan Kortikosteroidivasteen potilailla, joilla on krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus? Am J Respir Crit Care Med 2017;196: 1229-30.
34. Lipson DA, Barnhart F, Brealey N, et al. Keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden kerran päivässä annettava kerta-Annossumuttimen kolmoishoito verrattuna kaksoishoitoon. N Engl J Med 2018;378: 1671-80.
35. Pavord ID, Chanez P, Criner GJ, et al. Mepolitsumabia Eosinofiiliseen krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen. N Engl J Med 2017;377: 1613-29.
36. Brightling CE, Bleecker ER, Panettieri RA, et al. Benralitsumabi keuhkoahtaumataudin ja ysköksen hoitoon eosinofilia: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu vaiheen 2a tutkimus. Lancet Respir Med 2014; 2: 891-901.
37. Burgel PR, Nesme-Meyer P, Chanez P, et al. Yskä ja ysköksen tuotanto liittyvät keuhkoahtaumatautia sairastavilla usein esiintyviin pahenemisvaiheisiin ja sairaalahoitoihin. Arkku 2009;135: 975-82.
38. Kim V, Han MK, Vance GB, et al. COPD: n krooninen bronchitic phenotype: an analysis of the COPDGene Study. Arkku 2011;140: 626-33.
39. Calverley PM, Rabe KF, Goehring UM, et al. Roflumilasti oireisessa kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa: kaksi satunnaistettua kliinistä tutkimusta. Lancet 2009; 374: 685-94.
40. Rennard SI, Calverley PM, Goehring UM, et al. Pahenemisvaiheiden vähentäminen PDE4-inhibiittorin roflumilastin avulla-keuhkoahtaumatautia sairastavien potilaiden eri alaryhmien määrittelyn tärkeys. Respir Res 2011;12: 18.
41. Anzueto A. pahenemisvaiheiden vaikutus keuhkoahtaumatautiin. EUR Respir Rev 2010; 19: 113-8.
42. Connors AF, Dawson n V, Thomas C, et al. Tulokset vaikean kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden akuutin pahenemisen jälkeen. Tuki tutkijat (tutkimus ymmärtää ennusteita ja mieltymykset tuloksia ja riskejä hoitoja). Am J Respir Crit Care Med 1996;154: 959-67.
43. Hurst JR, Vestbo J, Anzueto A, et al. Herkkyys pahenemiselle kroonisessa obstruktiivisessa keuhkosairaudessa. N Engl J Med 2010;363: 1128-38.
44. Le Rouzic O, Roche N, Cortot AB, et al. Määritelmä ”usein pahentaa” fenotyyppi keuhkoahtaumatauti: hypoteesi – vapaa lähestymistapa. Arkku 2018;153: 1106-15.
45. Miravitlles M, Soler-Cataluña JJ, Calle M, et al. Spanish COPD Guidelines (GesEPOC) 2017. Vakaan kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden farmakologinen hoito. Arch Bronconeumol 2017; 53: 324-35.
46. Mirza s, Bentso R. Chronic obstruktiivinen keuhkosairaus Phenotypes: Implications for Care. Mayo Clin Proc 2017; 92: 1104-12.
47. Pinto LM, Alghamdi M, Benedetti A, et al. Kliinisten fenotyyppien johtaminen ja validointi keuhkoahtaumatautia varten: systemaattinen katsaus. Respir Res 2015;16: 50.
48. Burgel PR, Paillasseur JL, Peene B, et al. Kahteen erilliseen keuhkoahtaumataudin (COPD) fenotyyppiin liittyy suuri kuolleisuusriski. PLoS One 2012; 7: e51048.
49. Agustí A, Celli B, Faner R. mitä endotyypin määritys tarkoittaa kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden hoidossa? Lancet 2017;390: 980-7.
50. Sidhaye VK, Nishida K, Martinez FJ. Precision medicine keuhkoahtaumatauti: missä olemme ja minne meidän täytyy mennä? Eur Respir Rev 2018;27: 180022.
51. Lee JS, Lee SD. Henkilökohtaista hoitoa keuhkoahtaumataudissa. In: keuhkoahtaumatauti . Berliini, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg, 2017: 299-310. Saatavilla verkossa: http://link.springer.com/10.1007/978-3-662-47178-4_20