akuutti yskä, jonka aiheuttaa virusperäinen ylähengitystieinfektio (URI) ja muut etiologiat, on yleinen diagnoosi, jonka terveydenhuollon tarjoajat tekevät. On olemassa erilaisia over-the-counter (OTC) ja reseptilääkkeitä morphinan opiaatti luokan, jotka auttavat lievittämään tätä ongelmaa. Ei-narkoottisesta vaihtoehdosta on joitakin etuja sekä opioidien ilmoitetun tehottomuuden vuoksi akuutin yskän hoidossa pienemmillä annoksilla, ei-toivottujen sivuvaikutusten vuoksi tehokkailla annoksilla (1-4) että maan huumeepidemian vuoksi (5). Erityisesti lääkemäärääjät ovat tulleet yhä varovaisemmiksi keskitetysti vaikuttavien opioidipohjaisten yskänlääkkeiden suhteen väärinkäytön ja harhautuksen vuoksi, vaikka tyypilliset antitussiiviset opiaatit eivät yleensä ole niitä, joiden nykyinen väärinkäyttö on yhteiskunnassamme merkittävintä. Tällä hetkellä bentsonataatti on ainoa käytettävissä oleva reseptilääke, joka ei ole narkoottinen antitussiivi, ja sen annostelunopeus kasvaa nopeasti (6, 7). Vaikka tämä lääke vaikuttaa toivottavalta vaihtoehdolta edellä kuvatuista syistä, farmakokinetiikan, myrkyllisyyspotentiaalin ja analyyttisen havaittavuuden ymmärtäminen rikosteknisessä ympäristössä on ratkaisevan tärkeää sen vaikutuksen määrittämiseksi kansanterveyteen ja turvallisuuteen.

Bentsonataatti (Tessalon® Perles) hyväksyttiin vuonna 1958 perifeerisesti vaikuttavaksi antitussiiviksi, koska se estää yskää ennen kuin sen vaikutusmekanismi oli täysin ymmärretty. Lisäksi sen kehittämisen jälkeen on tehty hyvin vähän tutkimuksia (3). Bentsonataattia on tällä hetkellä saatavana 100 tai 200 mg: n kapseleina, joiden enimmäisannos on 600 mg/vrk, eikä sitä ole hyväksytty alle 10-vuotiaille lapsille (8, 9). FDA: n tuotemerkinnöissä kerrotaan, että bentsonataatin molekyylipaino on 603,7 g/mol ja sivuketju yhdeksän etoksiyksikköä. Todellisuudessa molekyylipaino ja etoksiluku kuvataan paremmin keskiarvoina. Farmaseuttiset valmisteet ovat heterogeenisia polyetoksianalogiyhdisteiden seoksia, joissa n on keskimäärin 8-9 ja vaihteluväli on niinkin suuri kuin 3-17 (7, 10). Vuonna 2010 bentsonataatti sai huomiota, kun sille annettiin mustan laatikon varoitus, koska kapselit muistuttavat makeisia, mikä voi olla suotavaa pienille lapsille (11-14-vuotiaille). Kun kapseli murretaan auki joko imemällä tai pureskelemalla ja nestemäinen lääkeaine vapautuu suuonteloon, yhden tabletin uskotaan riittävän aiheuttamaan lapsen kuoleman (11). McLawhorn ym. kuvatkaa kuolemantapaukset 20: ssä niistä 31 yliannostustapauksesta, jotka on ilmoitettu FDA: n haittavaikutusten raportointijärjestelmään (Aers), ja tunnistakaa oireiden nopea alkaminen (1 tunnin kuluessa) ja suhteellisen alhainen turvallisuusmarginaali (6).

yskää hillitsevänä bentsonataatti on ainutlaatuinen siinä mielessä, että se on rakenteellisesti sukua paikallispuudutusaineille (LAs) prokaiinille ja tetrakaiinille (6, 7). Mielenkiintoista, nämä esteri-tyypin LAs ovat yleensä pudonneet suosiosta, sekä hammas-ja anestesiologian aloilla, amidi-tyypin LAs kuten lidokaiini ja bupivakaiini (15, 16). Tämä muutos johtuu osittain niiden erityisiin metaboliitteihin liittyvistä allergioista. Epätavalliset reaktiot p-aminobentsoehaposta (PABA) johdetulle esteripohjaiselle LAs: lle ovat liittyneet näihin taustalla oleviin allergioihin; todellisten IgE-välitteisten reaktioiden esiintyvyys on kuitenkin tuntematon ja sen oletetaan olevan harvinaista (15-18). Muut kuin allergiset reaktiot vaihtelevat psykomotorisista vasteista yliherkkyysreaktioihin, jotka johtuvat muista haittavaikutuksista, kuten annosriippuvaisesta toksisuudesta. Oireenmukaisesti ero on puhtaasti argumentatiivinen, koska jotkut tyypin 1 allergisen reaktion hengenvaaralliset oireet verrattuna anesteettiseen toksisuuteen ovat samat, kuten bronkospasmi, hypotensio ja kardiovaskulaarinen romahdus (16).

LAs vaikuttaa keuhkoputken sileään lihakseen ilman yliannostusta ja saattaa vaikuttaa hengitystoimintoihin yliannostuksen lähellä olevilla pitoisuuksilla (19). Kuten muutkin LAs, bentsonataatti on voimakas jännitteellä varustettu natriumkanavan inhibiittori, mutta muut tuntemattomat mekanismit voivat olla toiminnassa (7, 10, 20). Oraalisena antitussiivisena aineena se toimii nukuttamalla keuhkojen venytysreseptorit 15-20-min vaikutus alkaa 3-8 tunnin ajan.(7, 8, 21, 22). Bentsonataatin haittavaikutuksia ovat pahoinvointi, huimaus, päänsärky, sedaatio, uneliaisuus ja joissakin tapauksissa kielen tunnottomuus. Jotkut näistä systeemisistä oireista ovat analogisia systeemisen paikallispuudutustoksisuuden prekonvulsiivisten vaikutusten kanssa, jotka eskaloituvat näköhäiriöiksi, lihasnykäyksiksi ja vapinaksi (16, 19, 23). Kun terapeuttista pitoisuutta lisätään edelleen, kouristusvaihe voi alkaa yleistyneellä toonis-kloonisella jaksolla, joka voi huonontua keskushermoston lamaksi, joka johtaa hengityspysähdykseen; lisäksi näillä LAs: lla on annosriippuvaisia negatiivisia sydän-ja verisuonivaikutuksia, mukaan lukien johtumishäiriöt, hypotensio ja sydänpysähdys (19). Liittyvät oireet voivat myös esiintyä johtuen tahaton paikallispuudutus vaikutus ruokatorven ontelon. Kun terapeuttista annosta, joka annetaan yhtenä kapselina, pureskellaan tai murskataan, bronkospasmi, laryngospasmi, kouristuskohtaukset ja kardiovaskulaarinen romahdus, joka jäljittelee suurilla annoksilla havaittavaa systeemistä toksisuutta(6, 15, 19, 20).

yliannostustapauksissa tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että bentsonataatille on olemassa kapea turvamarginaali.(13, 20, 22, 24). Useissa julkaistuissa liikasyömisissä sekä toimistossamme havaituissa tapauksissa vain pieni kourallinen pillereitä riitti aiheuttamaan kohtauksia, sydäntapahtuman ja kuoleman. Mielenkiintoista on, että tuoteosa ohjaa olemaan kaksinkertaistamatta unohtunutta bentsonataattiannosta ja ottamaan vain enintään 200 mg kerrallaan. Veritiedot eivät ole varmoja tai niitä ei ole saatavilla suurimmassa osassa kuolemantapauksia (6, 10), mutta kuolemantapauksia on raportoitu veripitoisuuksilla 5 ja 35 mg/L (9, 22). Jos elintoimintoja tukevaa hoitoa annetaan nopeasti, laskimonsisäinen lipidiemulsio (ILE) voi ratkaista joitakin bentsonataattimyrkytystapauksia (13, 20, 23, 25).

Kantabentsonataattia havaittiin seulonnassa vain yhdessä yliannostustapauksessa toimistossamme. Se esiintyi myöhään elutoivana yhdisteenä tratsodonin jälkeen perusseulonnassa, ja vertailulaboratorio kvantitoi sen perinteisellä HPLC-menetelmällä. Tässä tapauksessa reseptistä puuttui 20 pilleriä, jotka eivät kuuluneet menehtyneelle. Havaittavan lähtöaineen puuttuminen muista hajoavista aineista tukee nopeaa hydrolyysiä, joka on esteripohjaisen LAs: n yhteinen piirre. Vertailulaboratorio ei havainnut itsemurhayliannostuksessa bentsonataattia lapulla ja useilla tyhjillä lääkepulloilla, jotka löydettiin tapahtumapaikalta, mukaan lukien bentsonataatti, perinteisellä menetelmällä; jäljelle jäänyt toksikologia ei kuitenkaan tukenut muiden aineiden aiheuttamaa huumekuolemansyytä. BABA ja vastaavat polyetoksimetaboliitit on tunnistettu tämän kuolevan aineen verinäytteistä sekä useista muista sisäisistä tapauksista, joissa bentsonataatin epäillään nauttineen liikaa. Myös bentsonataatin kvalitatiivinen tunnistaminen on joissakin tapauksissa saavutettu käyttämällä LC / MS / MS-menetelmää, koska herkkyys on lisääntynyt perinteisiin menetelmiin verrattuna.

kahdelta eri valmistajalta (Ascend Laboratories ja Zydus Pharmaceuticals) saatujen bentsonataattikapselien sisäinen analyysi osoittaa, että keskimäärin 7-9 toistuvaa yksikköä odotetaan yleensä, mutta ne eivät ole yhdenmukaisia valmistajien välillä, kuten kirjallisuudessa (7, 10, 20) esitetyt raportit. USP: ltä saatava bentsonataatin vertailustandardi on n-etoksianalogiyhdisteiden seos, jonka keskimääräinen molekyylipaino on 612,23 g/mol (28). Pelkästään N = 9-yhdisteeseen keskittyminen ei välttämättä ole tehokasta tarkan pitoisuuden määrittämisessä, eikä pelkästään 9-etoksikomponentti ole ainoa tekijä BABA-metaboliitin runsaudessa. Evans ym. ovat osoittaneet, että BABA-metaboliitti ei pysty estämään jännitteellä varustettuja natriumvirtoja 100 µM: n etäisyydellä, ja muut mekanismit voivat toimia; tämä metaboliitti on kuitenkin paras ehdokas bentsonaattialtistuksen toteamiseksi (7, 21). Lisätutkimukset natriumkanavavirtojen estämisestä suuremmilla BABA-pitoisuuksilla saattavat olla tarpeen, samoin kuin muiden metaboliittien vaikutusten parempi ymmärtäminen. Ihmisillä tehdyt tutkimukset, joissa verrataan terapeuttisia pitoisuuksia verrattuna kuoleman jälkeisissä tapauksissa todettuihin pitoisuuksiin, ovat välttämättömiä, jotta voidaan luotettavasti ratkaista tapaukset, joissa historia ja tapahtumakohtaiset todisteet eivät välttämättä tue bentsonataatin liiallista nauttimista. Pseudokoliiniesteraasin puutoksesta kärsivä osa väestöstä voi olla altis tämän yskänlääkkeen herkistymiselle (16) heikentyneen lähtöaineen hydrolysointikyvyn ja siten lisääntyneen bentsonataattiaktiivisuuden mahdollisen pidentymisen vuoksi. Ongelmallisia ovat myös tapaukset, joissa yksittäinen murskattu tai rikkoutunut bentsonataattikapseli on voinut aiheuttaa laryngospasmin tai vastaavan yliherkkyysreaktion suuontelossa.

laboratoriossamme pyritään vahvistamaan kvantitatiivinen LC/MS / MS-menetelmä bentsonataatille ja sen päämetaboliitille Baballe. Alustavat sisäiset tutkimukset tukevat kirjallisuusväitteitä, joiden mukaan stabiilisuus voi olla ongelmallista tämän lääkkeen kanssa (kuten kokaiinin kanssa kokoveressä). Vielä haastavampaa on n-etoksiformaattiyhdisteiden sarjan nopea aineenvaihdunta ilman sopivaa puhdasta standardia, joka olisi käytettävissä kunkin tietyn molekyylipainon kvantitointiin. Koska bentsonataatin valmistuksessa ja käyttäjien aineenvaihdunnassa on eroja ja koska rikostekniset laboratoriot eivät pysty kvantitoimaan tätä yhdistettä, tämän kirjeen tavoitteena on tuoda tietoisuutta toksikologiselle yhteisölle, joka saattaa yhä useammin kohdata tätä reseptilääkettä rutiinitapauksissa. Ehkä syynä niukkaan kirjallisuustietoon bentsonataatin liiallisesta nauttimisesta (29) on kyvyttömyys havaita bentsonataattia ja tunnistaa metaboliitit. Lääketieteellisen Kirjevaroituksen suositus osoittaa, että opioideja sisältävät antitussiivituotteet voivat olla turvallisempi vaihtoehto (12). Kapeaan turvallisuusmarginaaliin, luotettavien ihmisillä tehtyjen tutkimusten puutteeseen ja Pohjois-Carolinassa kvantitointia odottaviin epämääräisiin sisäisiin tapauksiin perustuen tämä voi olla looginen arvio.