Tämä on monikeskustutkimus, joka on raportoitu standardiprotokollan mukaisesti.: Interventiokokeita (SPIRIT) koskevat suositukset (KS.Taulukko 1 (SPIRIT-taulukko) ja lisätiedosto 1 (SPIRIT-tarkistuslista)). Tutkimus sai etiikan hyväksynnän Academic Medical Center research ethics committeelta (METC 2013_346). Tutkimus on rekisteröity Alankomaiden kansalliseen Tutkimusrekisteriin (tutkimusnumero: ntr4499) ja Euroopan kliinisten tutkimusten tietokantaan (EudraCT-numero: 2013-004918-18). Kaikki osallistujat allekirjoittavat tietoon perustuvan suostumuksen ennen osallistumista. Tutkimus toteutetaan Helsingin julistuksen periaatteiden ja Ihmisaiheita koskevan lääketieteellisen Tutkimuslain (WMO) sekä muiden asiaa koskevien ohjeiden, määräysten ja säädösten mukaisesti.

osallistujia

potilaita rekrytoidaan Academic Medical Centerin (AMC) Amsterdamin dermatologian osastojen poliklinikoilta, Erasmus University Medical Center (EMC) Rotterdam, ja Radboud University Medical Center (rumc) Nijmegen. Lisäksi muut ihotautilääkärit otetaan yhteyttä rekrytoida ja ohjata tukikelpoisia potilaita osallistuvien keskusten. Osallistuakseen osallistujien on täytettävä osallistumiskriteerit eikä mikään poissulkukriteereistä (Taulukko 2). Nämä kriteerit arvioidaan seulontakäynnillä. Mahdollisille osallistujille, joiden ei katsota olevan kelpoisia seulonnassa, sallitaan toinen seulontakäynti, jos tukeen kelpaamattomuuden syynä on tilapäinen asema (esim.latentti tuberkuloosi).

interventiot

kaikki potilaat saavat 40 mg adalimumabia ihon alle joka toinen viikko alkaen 1 viikko 80 mg:n kyllästysannoksen jälkeen ja satunnaistetaan 1: 1 saamaan joko metotreksaattia suun kautta 10 mg kerran viikossa (yhdistelmäryhmä) tai metotreksaattia ei lisätä (monoterapiaryhmä). MTX-hoito aloitetaan 2 viikkoa ennen adalimumabihoitoa, ja sen jälkeen foolihappoa annetaan 5 mg 24 tunnin kuluttua MTX-annoksesta (KS.Taulukko 1).

Jos kyseessä on MTX-toksisuus (esim. maksan toksisuus tai leukopenia) tai sietämättömyys, annostus voidaan keskeyttää (enintään 2 viikon ajaksi, jopa neljä kertaa koko tutkimuksen aikana) tai annos voidaan säätää 7, 5 mg: aan. Lisäksi potilaiden sallitaan siirtyä suun kautta annettavasta annoksesta ihonalaiseen annokseen. Jos adalimumabi on toksinen tai ei siedä sitä, annostelu voidaan keskeyttää (enintään 2 viikon ajaksi, enintään neljä kertaa koko tutkimuksen aikana).

koko tutkimuksen ajan ei ole sallittua käyttää muita systeemisiä psoriaasilääkkeitä kuin tutkimuslääkkeitä (Taulukko 3). Jos se on lääketieteellisesti välttämätöntä (ts. tutkimuspotilaille voidaan tutkijan harkinnan mukaan antaa paikallisesti käytettäviä kortikosteroideja, d-vitamiinijohdannaisia (kalsipotrioli/beetametasoni tai kalsitrioli) tai kalsineuriinin estäjiä lähtötilanteen ja viikon 145 (tutkimuksen loppu) jälkeen (Taulukko 4).

Randomization and blinding

Consecutive patients will be prospectively enrolled and randomly assigned if eligible to either the intervention (adalimumab with MTX) or control (adalimumab monotherapy) group after obtaining informed consent. Jokaiselle peräkkäiselle potilaalle annetaan satunnaistamisnumero tietokoneella luodun satunnaistamislistan (Alea) mukaan käyttäen satunnaisia lohkokokoja 2, 4, 6 ja 8, jotta voidaan varmistaa allokoinnin salaaminen. Satunnaistaminen stratifioidaan TNFa-salpaajan altistustasolle, jotta saavutetaan tasapaino aiempaan TNFa-salpaajan altistukseen verrattuna tutkimuspopulaatiossa.

Tämä on observer-sokeutunut tutkimus. Tarkkailija (outcome assessor) tekee jokaisella tutkimuskäynnillä taudin vaikeusasteen (Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ja investigator global assessment (IGA)) kliinisen hoitotuloksen arvioinnin. Lääkäri suorittaa kaikki muut tutkimustoimet eikä sokkoudu. Sekä kliinikko että osallistuja tuntevat hoidon kohdentamisen; siksi hoitokoodien murtamiseen ei tarvita erityisiä toimenpiteitä. Hoidon kohdentamista ei kuitenkaan paljasteta rekrytoivalle lääkärille ennen kuin osallistujien tiedot ja Keskeiset ositusmuuttujat on peruuttamattomasti syötetty web-pohjaiselle satunnaistamissivustolle.

päätetapahtumat

ensisijainen tulos on adalimumabilääkkeen eloonjääminen (adalimumabihoitoa vielä saavien potilaiden määrä) viikolla 49.

toissijaisia tuloksia ovat seuraavat:

• adalimumabilääkkeen eloonjääminen (adalimumabihoitoa vielä saavien potilaiden määrä) viikolla 145

• niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat hoitotavoitteet viiteviikoilla 13, 25, 49 ja 145

niiden potilaiden osuus, jotka saavuttivat PASI 75: n viikoilla 49 ja 145

• IgA: n paraneminen viikoilla 49 ja 145

• Pasi: n keskimääräinen paraneminen viikoilla 49 ja 145

• niiden potilaiden osuus, joilla PGA oli puhdas tai lähes kirkas viikoilla 49 ja 145

• keskimääräinen paraneminen Dermatology Life Quality Index (DLQI) ja Skindex viikoilla 49 ja 145

• niiden potilaiden osuus, joilla oli (vakavia) haittatapahtumia viikoilla 49 ja 145

niiden potilaiden osuus, joilla oli muutoksia laboratorioarvioissa viikoilla 49 ja 145

• niiden potilaiden osuus, joilla oli (ei, alhainen tai korkea) vasta-ainetaso viikoilla 49 ja 145

• adalimumabin pienimpien pitoisuuksien mediaani (mg/l) viikoilla 49 ja 145

• geneettisten polymorfismien ja adalimumabivasteen välinen korrelaatio

menettelyt ja arvioinnit

potilaat käy poliklinikalla seulonnassa, lähtötilanteessa, viikolla 5, viikolla 13 ja sen jälkeen joka 12. viikko tutkimuksen päättymiseen asti (viikkoa 25, 37, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145) (Taulukko 1). Jokaisen käynnin aikana kerätään erilaisia parametreja tehon arvioimiseksi, mukaan lukien lääkärin (PASI/IGA (staattinen; asteikko 0 – 4 )) ja potilaan raportoimat (potilaan raportoima yleisarvio (PGA staattinen; asteikko 0-4)) tulokset. Elämänlaadun arviointi suoritetaan Skindex-ja DLQI-kyselylomakkeilla. Turvallisuutta arvioidaan arvioimalla (vakavien) haittatapahtumien esiintyvyys, hankkimalla yksityiskohtainen lääketieteellinen tausta, perusteellinen lääkärintarkastus, elintoiminnot, kliiniset laboratoriokokeet ja virtsa (mukaan lukien raskaustestit hedelmällisessä iässä oleville naisille seulonnassa). Samanaikaiset lääkkeet ja lääketieteelliset toimenpiteet kerätään tietoon perustuvan suostumuksen saamisesta tutkimuksen loppuun asti. Potilaat saavat päiväkirjan, johon he kirjaavat adalimumabin (ja metotreksaatin yhdistelmäryhmässä) antopäivämäärät, terveydentilansa muutokset ja/tai samanaikaisesti käytetyn lääkityksen muutokset. Paikallinen tutkija käy päiväkirjan läpi määrittääkseen lääkkeen pitävyyden sekä haittatapahtumien esiintyvyyden ja tyypin. Riippumaton tietoturvan valvontalautakunta (Data Safety Monitoring Board, dsmb) on perustettu tarkastelemaan tehokkuutta ja turvallisuutta koskevia tietoja säännöllisesti sokkouttamattomalla tavalla.

laboratoriokokeet

verinäytteet otetaan jokaisella käynnillä (seeruminäytteet otetaan juuri ennen adalimumabin antamista (3 päivän aikaväli), jotta varmistetaan seerumin tarkka määritys pitoisuuksien kautta) lääkkeen turvallisuuden seuraamiseksi, immunogeenisuuden määrittämiseksi adalimumabia vastaan ja adalimumabiseerumin mittaamiseksi pitoisuuksien kautta. Seerumivalmistenäytteitä pidetään huoneenlämmössä 1-2 tuntia hyytymistä varten, minkä jälkeen niitä sentrifugoidaan 3000 RPM: ssä 15 minuutin ajan huoneenlämmössä. Supernatantti kerätään talteen, noteerataan ja varastoidaan -20 °C: ssa seuraavaan käyttöön saakka. Adalimumabiseerumin pitoisuudet määritetään ei-kaupallisella entsyymi-immunosorbenttimäärityksellä (ELISA, Sanquin, Amsterdam, Alankomaat). Adalimumabivasta-aineet osoitetaan radioimmunomäärityksellä (Sanquin). Vasta-ainetesti katsotaan positiiviseksi, kun vasta-ainepitoisuus ylittää 12 AU/mL. Pitoisuuksia 12-100 AU/mL pidetään pieninä vasta-ainetittereinä; pitoisuuksia, jotka ylittävät 100 AU/mL, pidetään korkeina vasta-ainetittereinä .

lisäksi seulonnassa kerätään yksi verinäyte, josta kerätään DNA: ta ja säilytetään -80 °C: n lämpötilassa.koska tieteellinen kiinnostus tätä alaa kohtaan on tällä hetkellä kasvussa, DNA-analyysi tehdään (käynnissä olevista) farmakogeneettisistä tutkimuksista saatujen tietojen perusteella.

otoskoon perustelu

yhteensä 84 potilasta (satunnaistettu 1:1 saamaan samanaikaisesti MTX: ää tai ei lainkaan MTX: ää) antaa tutkimukselle vähintään 80% tehon 0, 05: n kaksisuuntaisella merkitsevyystasolla käyttämällä kahden näytteen khiin potenssiin perustuvaa testiä 28%: n eron havaitsemiseksi lääkkeiden eloonjäämisessä viikolla 49. Pyrimme rekisteröimään 93 potilasta, jotta seurantaan tulisi noin 10 prosentin tappio. Nämä laskelmat tehtiin käyttäen Nquery 6.0.2. Koska psoriaasipotilaista ei ollut tietoa, odotettavissa olevaa kliinisesti merkittävää eroa lääkeaineelossaolossa molempien hoitoryhmien välillä arveltiin nivelreumapotilailla tehtyjen tutkimusten perusteella. Lääkkeen vasta-ainemuodostuksen (kliinisesti merkittävän) esiintyvyyden on arvioitu olevan 45% pelkkää adalimumabia saavilla potilailla (vastaava osuus on psoriaasipotilailla ja noin 17% pienillä METOTREKSAATTIANNOKSILLA (5-10 mg) 49 viikon kuluttua hoidetuilla adalimumabipotilailla . Adalimumabia saavilla potilailla on osoitettu selvä korrelaatio vasta-ainemuodostuksen ja hoidon epäonnistumisen (ja myöhemmin hoidon lopettamisen) välillä . Näiden tietojen perusteella lääkkeiden eloonjäämisprosentiksi on arvioitu 83% (100 miinus 17) koeryhmässä ja 55% (100 miinus 45) kontrolliryhmässä 49 viikon seurannan jälkeen.

tilastollinen analyysi

ensisijainen analyysi tehdään intention-to-treat-populaatiolle, mukaan lukien kaikki satunnaistetut osallistujat ryhmissä, joihin heidät satunnaistettiin. Ensisijaisten analyysien luotettavuuden tarkistamiseen käytetään protokollakohtaista populaatiota (lukuun ottamatta merkittäviä protokollarikkomuksia). Turvallisuusryhmään kuuluvat kaikki potilaat, jotka saavat vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä.

haittatapahtumat koodataan MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) – haittavaikutusluokituksen mukaisesti. (Vakavien) haittatapahtumien kokonaisilmaantuvuus sekä niitä raportoivien potilaiden määrä ja osuus kootaan yhteen hoitoryhmittäin.

erot dikotomisissa tuloksissa kahden tutkimusryhmän välillä analysoidaan chi-potenssitestillä tai Fisherin tarkalla testillä, kun odotetut solutaajuudet laskevat alle 5: n. Adalimumabia monoterapiana käyttävän ryhmän kohdalla esitämme erot lääkkeiden eloonjäämisessä absoluuttisina eroina ja suhteellisina riskeinä, joihin liittyy 95 prosentin luottamusväli. Mikäli potilas katoaa jatkohoitoon tutkimusjakson aikana, analysoimme nämä tiedot selviytymisanalyysin avulla. Muodostamme kumulatiivisia selviytymiskäyriä (Kaplan-Meier-menetelmä) hoitoryhmille, ja näitä käyriä verrataan log-rank-testin avulla. Yksisuuntainen varianssianalyysi lasketaan jatkuvien tulosmittareiden vertailemiseksi ryhmien välillä.

virallisia suunniteltuja välianalyysejä ei ole, mutta edistymiskertomukset kaikista tietoasioista esitetään DSMB: lle.

tutkimustilanne

potilasrekrytointi alkoi maaliskuussa 2014 ja on parhaillaan käynnissä. Tähänastisten kokemustemme perusteella rekrytointia rajoittavat kaksi päätekijää: aiempi adalimumabin käyttö ja MTX: n sietämättömyys tai toksisuus.

lisäksi sairausaktiivisuus on usein tukahdutettu potilailla, jotka ovat siirtyneet toisesta biologisesta hoidosta (<PASI 8). Potilaiden tutkimukseen osallistumisen maantieteellisen alueen laajentamiseksi ja potilasrekrytoinnin tehostamiseksi on otettu käyttöön kolme muuta sairaalaa: Amfia Hospital (Breda) ja Bravis Hospital (Bergen op Zoom) Alankomaissa sekä Gentin yliopistollinen sairaala Belgiassa.