EFECTOS secundarios
Experiencia en ensayos clínicos
Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.
Adultos
La seguridad de las formulaciones de ZYVOX se evaluó en 2.046 pacientes adultos incluidos en siete ensayos clínicos de fase 3 controlados con comparador, que fueron tratados durante un máximo de 28 días.
De los pacientes tratados por infecciones cutáneas y de la estructura de la piel sin complicaciones (uSSSIs), el 25,4% de los pacientes tratados con ZYVOX y el 19,6% de los pacientes tratados con el comparador experimentaron al menos un acontecimiento adverso relacionado con el fármaco. Para todas las demás indicaciones, el 20,4% de los pacientes tratados con ZYVOX y el 14,3% de los pacientes tratados con el comparador experimentaron al menos un acontecimiento adverso relacionado con el fármaco.
En la tabla 2 se muestra la incidencia de reacciones adversas de cualquier causalidad, surgidas del tratamiento, notificadas en al menos el 1% de los pacientes adultos en estos ensayos por dosis de ZYVOX.
Cuadro 2: Incidence (%) of Treatment-Emergent Adverse Reactions Occurring in >1% of Adult Patients Treated with ZYVOX in Comparator-Controlled Clinical Trials
| ADVERSE REACTIONS | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections | All Other Indications | ||
| ZYVOX 400 mg by mouth every 12 hours (n=548) |
Clarithromycin 250 mg by mouth every 12 hours (n=537) |
ZYVOX 600 mg every 12 hours (n=1498) |
All Other Comparators* (n=1464) |
|
| Headache | 8.8 | 8.4 | 5.7 | 4.4 |
| Diarrhea | 8.2 | 6.1 | 8.3 | 6.4 |
| Nausea | 5.1 | 4.5 | 6.6 | 4.6 |
| Vomiting | 2.0 | 1.5 | 4.3 | 2.3 |
| Dizziness | 2.6 | 3.0 | 1.8 | 1.5 |
| Rash | 1.1 | 1.1 | 2.3 | 2.6 |
| Anemia | 0.4 | 0 | 2.1 | 1.4 |
| Taste alteration | 1.8 | 2.0 | 1.0 | 0.3 |
| Vaginal moniliasis | 1.8 | 1.3 | 1.1 | 0.5 |
| Oral moniliasis | 0.5 | 0 | 1.7 | 1.0 |
| Abnormal liver function tests | 0.4 | 0.2 | 1.6 | 0.8 |
| Fungal infection | 1.5 | 0.2 | 0.3 | 0.2 |
| Tongue discoloration | 1.3 | 0 | 0.3 | 0 |
| Localized abdominal pain | 1.3 | 0.6 | 1.2 | 0.8 |
| Generalized abdominal pain | 0.9 | 0.4 | 1.2 | 1.0 |
| * Comparators included cefpodoxime proxetil 200 mg by mouth every 12 hours; ceftriaxone 1 g intravenously every 12 hours; dicloxacillin 500 mg by mouth every 6 hours; oxacillin 2 g intravenously every 6 hours; vancomycin 1 g intravenously every 12 hours. | ||||
El 3,5% de los pacientes tratados con ZYVOX y el 2,4% de los pacientes tratados con el comparador interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos relacionados con el fármaco. Para todas las demás indicaciones, se produjeron interrupciones debidas a reacciones adversas relacionadas con el fármaco en el 2,1% de los pacientes tratados con ZYVOX y en el 1,7% de los pacientes tratados con el comparador. Los efectos adversos relacionados con el fármaco notificados con más frecuencia que condujeron a la interrupción del tratamiento fueron náuseas, dolor de cabeza, diarrea y vómitos.
Pacientes pediátricos
Se evaluó la seguridad de las formulaciones de ZYVOX en 215 pacientes pediátricos de edades comprendidas entre el nacimiento y los 11 años, y en 248 pacientes pediátricos de edades comprendidas entre los 5 y los 17 años (146 de estos 248 tenían edades comprendidas entre los 5 y los 11 años y 102 tenían edades comprendidas entre los 12 y los 17 años). Estos pacientes se incluyeron en dos ensayos clínicos de fase 3 controlados con comparador y fueron tratados durante un máximo de 28 días. En el estudio de pacientes pediátricos hospitalizados (desde el nacimiento hasta los 11 años) con infecciones grampositivas, aleatorizados de 2 a 1 (linezolid: vancomicina), la mortalidad fue de 6.0% (13/215) en el grupo de linezolid y 3,0% (3/101) en el grupo de vancomicina. Sin embargo, dada la grave enfermedad subyacente en la población de pacientes, no se pudo establecer una causalidad.
De los pacientes pediátricos tratados para el uSSSIs, el 19,2% de los pacientes tratados con ZYVOX y el 14,1% de los pacientes tratados con el comparador experimentaron al menos un acontecimiento adverso relacionado con el fármaco. Para todas las demás indicaciones, el 18,8% de los pacientes tratados con ZYVOX y el 34,3% de los pacientes tratados con el comparador experimentaron al menos un acontecimiento adverso relacionado con el fármaco.
En la tabla 3 se muestra la incidencia de reacciones adversas derivadas del tratamiento y de cualquier causa notificadas en más del 1% de los pacientes pediátricos (y en más de 1 paciente) en cualquiera de los grupos de tratamiento en los ensayos de fase 3 controlados con comparador.
Cuadro 3: Incidence (%) of Treatment-Emergent Adverse Reactions Occurring in > 1% of Pediatric Patients (and >1 Patient) in Either Treatment Group in Comparator-Controlled Clinical Trials
| ADVERSE REACTIONS | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections* | All Other Indications†, | ||
| ZYVOX (n=248) |
Cefadroxil (n=251) |
ZYVOX (n=215) |
Vancomycin (n=101) |
|
| Diarrhea | 7.8 | 8.0 | 10.8 | 12.1 |
| Vomiting | 2.9 | 6.4 | 9.4 | 9.1 |
| Headache | 6.5 | 4.0 | 0.9 | 0 |
| Anemia | 0 | 0 | 5.6 | 7.1 |
| Thrombocytopenia | 0 | 0 | 4.7 | 2.0 |
| Nausea | 3.7 | 3.2 | 1.9 | 0 |
| Generalized abdominal pain | 2.4 | 2.8 | 0.9 | 2.0 |
| Localized abdominal pain | 2.4 | 2.8 | 0.5 | 1.0 |
| Loose stools | 1.6 | 0.8 | 2.3 | 3.0 |
| Eosinophilia | 0.4 | 0.8 | 1.9 | 1.0 |
| Pruritus at non-application site | 0.8 | 0.4 | 1.4 | 2.0 |
| Vertigo | 1.2 | 0.4 | 0 | 0 |
| * los Pacientes de 5 a 11 años de edad recibieron ZYVOX 10 mg/kg por vía oral cada 12 horas o cefadroxilo 15 mg/kg por vía oral cada 12 horas. Los pacientes de 12 años o más recibieron ZYVOX 600 mg por vía oral cada 12 horas o cefadroxilo 500 mg por vía oral cada 12 horas.† Los pacientes desde el nacimiento hasta los 11 años de edad recibieron ZYVOX 10 mg/kg por vía intravenosa por vía oral cada 8 horas o vancomicina 10 a 15 mg/kg por vía intravenosa cada 6-24 horas, dependiendo de la edad y el aclaramiento renal. | ||||
El 1,6% de los pacientes pediátricos tratados con ZYVOX y el 2,4% de los pacientes tratados con el comparador interrumpieron el tratamiento debido a acontecimientos adversos relacionados con el fármaco. Para todas las demás indicaciones, se produjeron interrupciones debidas a acontecimientos adversos relacionados con el fármaco en el 0,9% de los pacientes tratados con ZYVOX y en el 6,1% de los pacientes tratados con el comparador.
Anomalías de laboratorio
ZYVOX se ha asociado con trombocitopenia cuando se utiliza en dosis de hasta 600 mg inclusive cada 12 horas durante un máximo de 28 días. En ensayos controlados con comparador de fase 3, el porcentaje de pacientes adultos que desarrollaron un recuento de plaquetas sustancialmente bajo (definido como menos del 75% del límite inferior de normalidad y/o basal) fue del 2,4% (intervalo entre estudios: 0,3 a 10,0%) con ZYVOX y del 1,5% (intervalo entre estudios: 0,4 a 7,0%) con un comparador. En un estudio de pacientes pediátricos hospitalizados de edades comprendidas entre el nacimiento y los 11 años, el porcentaje de pacientes que presentaron un recuento de plaquetas sustancialmente bajo (definido como menos de 75% del límite inferior de normalidad o basal) fue de 12,9% con ZYVOX y 13,4% con vancomicina. En un estudio ambulatorio de pacientes pediátricos de 5 a 17 años de edad, el porcentaje de pacientes que presentaron un recuento de plaquetas sustancialmente bajo fue de 0% con ZYVOX y de 0,4% con cefadroxilo. La trombocitopenia asociada al uso de ZYVOX parece depender de la duración del tratamiento (generalmente más de 2 semanas de tratamiento). Los recuentos plaquetarios de la mayoría de los pacientes volvieron a los valores normales/basales durante el período de seguimiento. No se identificaron acontecimientos adversos clínicos relacionados en ensayos clínicos de fase 3 en pacientes que desarrollaron trombocitopenia. Se identificaron episodios hemorrágicos en pacientes trombocitopénicos en un programa de uso compasivo de ZYVOX; no se puede determinar el papel de linezolid en estos episodios .
Los cambios observados en otros parámetros de laboratorio, independientemente de la relación farmacológica, no revelaron diferencias sustanciales entre ZYVOX y los comparadores. Estos cambios generalmente no fueron clínicamente significativos, no condujeron a la interrupción del tratamiento y fueron reversibles. La incidencia de pacientes adultos y pediátricos con al menos un valor hematológico o químico sérico sustancialmente anormal se presenta en las Tablas 4, 5, 6 y 7.
Cuadro 4: Percent of Adult Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Hematology Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections | All Other Indications | ||
| ZYVOX 400 mg every 12 hours | Clarithromycin 250 mg every 12 hours | ZYVOX 600 mg every 12 hours | All Other Comparators†, | |
| Hemoglobin (g/dL) | 0.9 | 0.0 | 7.1 | 6.6 |
| Platelet count (x 103/mm³) | 0.7 | 0.8 | 3.0 | 1.8 |
| WBC (x 103/mm³) | 0.2 | 0.6 | 2.2 | 1.3 |
| Neutrophils (x 103/mm³) | 0.0 | 0.2 | 1.1 | 1.2 |
| * <<50% for neutrophils) of Lower Limit of Normal (LLN) for values normal at baseline; <<50% for neutrophils) of LLN and of baseline for values abnormal at baseline. † Comparators included cefpodoxime proxetil 200 mg by mouth every 12 hours; ceftriaxone 1 g intravenously every 12 hours; dicloxacillin 500 mg by mouth every 6 hours; oxacillin 2 g intravenously every 6 hours; vancomycin 1 g intravenously every 12 hours. |
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Table 5: Percent of Adult Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Serum Chemistry Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections | All Other Indications | ||
| ZYVOX 400 mg every 12 hours | Clarithromycin 250 mg every 12 hours | ZYVOX 600 mg every 12 hours | All Other Comparators†, | |
| AST (U/L) | 1.7 | 1.3 | 5.0 | 6.8 |
| ALT (U/L) | 1.7 | 1.7 | 9.6 | 9.3 |
| LDH (U/L) | 0.2 | 0.2 | 1.8 | 1.5 |
| Alkaline phosphatase (U/L) | 0.2 | 0.2 | 3.5 | 3.1 |
| Lipase (U/L) | 2.8 | 2.6 | 4.3 | 4.2 |
| Amylase (U/L) | 0.2 | 0.2 | 2.4 | 2.0 |
| Total bilirubin (mg/dL) | 0.2 | 0.0 | 0.9 | 1.1 |
| BUN (mg/dL) | 0.2 | 0.0 | 2.1 | 1.5 |
| Creatinine (mg/dL) | 0.2 | 0.0 | 0.2 | 0.6 |
| * >2 x Upper Limit of Normal (ULN) for values normal at baseline; >2 x ULN and >2 x baseline for values abnormal at baseline. † Comparators included cefpodoxime proxetil 200 mg by mouth every 12 hours; ceftriaxone 1 g intravenously every 12 hours; dicloxacillin 500 mg by mouth every 6 hours; oxacillin 2 g intravenously every 6 hours; vancomycin 1 g intravenously every 12 hours. |
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Table 6: Percent of Pediatric Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Hematology Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections† | All Other Indications‡ | ||
| ZYVOX | Cefadroxil | ZYVOX | Vancomycin | |
| Hemoglobin (g/dL) | 0.0 | 0.0 | 15.7 | 12.4 |
| Platelet count (x 103/mm³) | 0.0 | 0.4 | 12.9 | 13.4 |
| WBC (x 103/mm³) | 0.8 | 0.8 | 12.4 | 10.3 |
| Neutrophils (x 103/mm³) | 1.2 | 0.8 | 5.9 | 4.3 |
| * <<50% for neutrophils) of Lower Limit of Normal (LLN) for values normal at baseline; <<50% de neutrófilos) de LIN y <<50% de neutrófilos, <90% de la hemoglobina si basal <LLN) de línea de base para los valores anormales en la línea de base.† Los pacientes de 5 a 11 años de edad recibieron ZYVOX 10 mg/kg por vía oral cada 12 horas o cefadroxilo 15 mg/kg por vía oral cada 12 horas. Los pacientes de 12 años o más recibieron ZYVOX 600 mg por vía oral cada 12 horas o cefadroxilo 500 mg por vía oral cada 12 horas.‡ Los pacientes desde el nacimiento hasta los 11 años de edad recibieron ZYVOX 10 mg/kg por vía intravenosa por vía oral cada 8 horas o vancomicina 10 a 15 mg/kg por vía intravenosa cada 6-24 horas, dependiendo de la edad y el aclaramiento renal. | ||||
en la Tabla 7: Percent of Pediatric Patients who Experienced at Least One Substantially Abnormal* Serum Chemistry Laboratory Value in Comparator-Controlled Clinical Trials with ZYVOX
| Laboratory Assay | Uncomplicated Skin and Skin Structure Infections† | All Other Indications‡ | ||
| ZYVOX | Cefadroxil | ZYVOX | Vancomycin | |
| ALT (U/L) | 0.0 | 0.0 | 10.1 | 12.5 |
| Lipase (U/L) | 0.4 | 1.2 | — | — |
| Amylase (U/L) | — | — | 0.6 | 1.3 |
| Total bilirubin (mg/dL) | — | — | 6.3 | 5.2 |
| Creatinine (mg/dL) | 0.4 | 0.0 | 2.4 | 1.0 |
| * >2 x Upper Limit of Normal (ULN) for values normal at baseline; >2 x LSN y >> 1,5 para bilirrubina total) x basal para valores anormales en el basal.† Los pacientes de 5 a 11 años de edad recibieron ZYVOX 10 mg/kg por vía oral cada 12 horas o cefadroxilo 15 mg/kg por vía oral cada 12 horas. Los pacientes de 12 años o más recibieron ZYVOX 600 mg por vía oral cada 12 horas o cefadroxilo 500 mg por vía oral cada 12 horas.‡ Los pacientes desde el nacimiento hasta los 11 años de edad recibieron ZYVOX 10 mg/kg por vía intravenosa/oral cada 8 horas o vancomicina 10 a 15 mg/kg por vía intravenosa cada 6-24 horas, dependiendo de la edad y el aclaramiento renal. | ||||
Experiencia post-comercialización
Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso post-aprobación de ZYVOX. Dado que estas reacciones se notifican voluntariamente en una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco: Mielosupresión (incluyendo anemia, leucopenia, pancitopenia y trombocitopenia) ; anemia sideroblástica.
Lea toda la información de prescripción de la FDA para Zyvox (Linezolid)