Resumen

El síndrome de Swyer es causado por diferenciación sexual anormal durante el período embrionario, lo que resulta en masculinización intrauterina incompleta y gónadas indiferenciadas. El informe de caso actual describe a un paciente con síndrome de Swyer asociado con disgerminoma gonadal en estadio 3 que ha sobrevivido durante 23 años. A los 18 años, esta paciente buscó asistencia para amenorrea primaria en el Departamento de Servicios Ginecológicos del Hospital de la Universidad de Brasilia. Un examen físico reveló que la paciente se encontraba en la etapa 4 de Tanner con respecto al vello axilar, las mamas y el vello púbico; presentaba una vagina eutrófica y un cuello uterino pequeño. Fue tratada con una combinación de estrógenos y progestágenos para inducir el ciclo. Aproximadamente 4 años después, se encontró y resecó un tumor complejo; un análisis histopatológico reveló que este tumor era un disgerminoma anexo derecho con afección peritoneal. El paciente también fue sometido a quimioterapia. Su seguimiento ha continuado hasta la actualidad, sin signos de recidiva tumoral. En conclusión, este informe describe un caso extremadamente raro en el que el síndrome de Swyer se asoció con disgerminoma ovárico; en comparación con pacientes similares, la paciente descrita ha sobrevivido durante un tiempo inusualmente prolongado.

© 2015 S. Karger AG, Basel

Introducción

Los trastornos del desarrollo sexual (DSD) son afecciones congénitas caracterizadas por un desarrollo sexual cromosómico, gonadal o anatómico atípico . En 2006, se emitió una declaración de consenso que recomendaba el uso de la clasificación DSD para reemplazar varios términos que ya no se utilizan, como pseudohermafrodita, intersexualidad y reversión sexual, entre otros . La disgenesis gonadal completa se caracteriza por un fenotipo femenino, genitales no ambiguos, la presencia de derivados müllerianos, disgenesis gonadal y un cariotipo normal . Un tipo de disgenesia gonadal es el síndrome de Swyer, que es una causa rara de DSD con una incidencia de 1:80.000. Este síndrome, que fue descrito por Swyer en 1955, es causado por un error en la determinación del sexo durante el curso de la embriogénesis. Los pacientes con síndrome de Swyer presentan una masculinización incompleta debido a deficiencias en la producción de testosterona y factores inhibidores de Müllerianos que resultan en el fracaso de la progresión gonadal . Las anomalías moleculares y genéticas asociadas con esta afección incluyen mutaciones en los genes ARX, ATRX, CBX2, DHH, DMRT1, GATA4, MAMLD1, MAP3K1, NR0B1 (que se relaciona con la expresión de DAX1 y la hipoplasia suprarrenal congénita), NR5A1 (que codifica el factor esteroidogénico 1), SOX9, WNT4, WT1, WWOX, SRY y WNT4. El gen SRY se elimina en aproximadamente el 10-15% de los pacientes con síndrome de Swyer y se muta en un 10-15% adicional de los pacientes con síndrome de Swyer . La mayoría de los pacientes con síndrome de Swyer buscan atención médica por primera vez en la adolescencia por amenorrea primaria y / o la ausencia de características sexuales secundarias .

Los pacientes con síndrome de Swyer también son normales, altos en estatura y presentan senos pequeños o no desarrollados, pero vello axilar y púbico normal. Los genitales externos son típicos de las mujeres, la parte superior de la vagina y los tubos son normales o de tamaño reducido, y el útero es pequeño o rudimentario. Las gónadas son tiras disgenéticas compuestas solo de tejido fibroso; no presentan función hormonal, gametogénesis o cualquier estructura que les permita ser identificados como ovarios o testículos, aunque su cariotipo es de 46,XY. Las gónadas tienen un riesgo alto de tumores gonadales, que por lo general son gonadoblastomas o disgerminomas . Los disgerminomas generalmente son poco frecuentes, representan menos de 5% de los tumores de ovario, pero exhiben un alto potencial maligno ; sin embargo, este tipo de tumor se encuentra en 1 de cada 3 personas con síndrome de Swyer . Los disgerminomas se presentan típicamente con dolor abdominal (70-80%) y una masa abdominal inferior .

Relato de un caso

La paciente buscó por primera vez atención en el Departamento de Servicios Ginecológicos del Hospital de la Universidad de Brasilia a la edad de 18 años por amenorrea. Informó haber experimentado un estirón de crecimiento en la adolescencia a la edad de 11 años y la jerarquía a la edad de 16 años, sin antecedentes personales de enfermedad. Con respecto a los antecedentes familiares, informó que tenía una tía nulípara con quejas similares que había sido sometida a tratamiento farmacológico para inducir la menstruación. Al examen físico, la altura del paciente era de 1.69 m, y su vello axilar, senos y vello púbico concordaban con el estadio 4 de Tanner. La vagina era eutrófica, con secreciones fisiológicas. El cuello uterino era pequeño, aunque una gran área del cuello uterino estaba teñida positivamente por la prueba de yodo de Schiller; este resultado indica hipoestrogenismo. Las pruebas de laboratorio arrojaron los siguientes resultados: niveles de hormona foliculoestimulante (FSH) de 50 mUI/ml, niveles de hormona luteinizante (LH) de 68 mUI/ml, niveles de estradiol <20,00 ng/ml, niveles de triyodotironina de 150,0 ng/dl, niveles de tiroxina (T4) de 8.0 ng/dl, niveles de hormona estimulante de la tiroides de 1,4 µIU/ml niveles de prolactina de 13,0 ng / ml, y un cariotipo de 46,XY. Al paciente se le recetaron estrógenos en combinación con progestágenos. Se realizó una ecografía pélvica (EE.UU.) aproximadamente 4 años después. Este EE.UU. reveló una masa con contornos irregulares, ecogenicidad heterogénea y un diámetro mayor de 9,5 cm que afectaba al útero; esta masa se interpretó como un tumor pélvico sólido que requería mayor aclaración. El paciente fue sometido a histerectomía total y salpingooforectomía bilateral. Las observaciones perioperatorias revelaron un útero rudimentario, un tubo izquierdo pequeño y no adherido, una gónada izquierda con apariencia de tira y una gran masa irregular que incluía el anexo derecho y el omento. Un examen histopatológico reveló un tumor anexo derecho de 12 × 7 × 5 cm. Este tumor tenía una superficie brillante y abultada y exhibía una consistencia elástica. Al seccionarse, se observaron múltiples nódulos grisáceos; algunos nódulos presentaban cavidades quísticas con regiones doradas amarillentas. Una porción del omento grande que medía 18 cm a lo largo de su eje más largo se había adherido al tumor. Una muestra de líquido peritoneal dio positivo para neoplasia maligna. El informe histopatológico indicó que el tumor era un disgerminoma anexo derecho en estadio 3 (fig. 1, fig. 2).

El paciente fue posteriormente sometida a 12 sesiones de quimioterapia. En una visita de rutina reciente, a la edad de 47 años, el paciente no tuvo quejas. Informó que había estado ingiriendo una dosis diaria de 0.625 mg de estrógenos conjugados durante los 25 años anteriores y nos dijo que no deseaba cambiar este tratamiento porque se había adaptado bien a él. Las pruebas de densitometría ósea revelaron osteopenia; no se detectaron anomalías mediante US pélvico, mamografía o pruebas de marcadores tumorales.

Discusión

Los individuos con síndrome de Swyer exhiben fenotipos femeninos y, por lo general, se crían como niñas; estos individuos generalmente se diagnostican en la adolescencia cuando buscan asistencia médica para la amenorrea y la ausencia de características sexuales secundarias . Sus senos fueron consistentes con el desarrollo típico de los senos en adolescentes de 11 a 15 años de edad. Sus pechos eran consistentes con la etapa 4 de Tanner . Su vagina era normal y su cuello uterino pequeño; estas características están de acuerdo con los rasgos típicos de los pacientes con síndrome de Swyer .

Los pacientes sospechosos de padecer síndrome de Swyer se someten primero a pruebas de laboratorio para la confirmación diagnóstica. Estas pruebas incluyen mediciones de electrolitos y de las hormonas FSH, LH, prolactina, hormona estimulante de la tiroides, T4 libre, globulina fijadora de hormonas sexuales, androstenediona, estradiol y testosterona . En el caso descrito, los niveles de FSH y LH fueron elevados y los niveles de estradiol fueron bajos; estos hallazgos son indicativos de hipogonadismo hipogonadotrópico, una condición consistente con las descripciones del síndrome de Swyer en la literatura existente. Como regla general, los pacientes con síndrome de Swyer exhiben niveles bajos de andrógenos y niveles bajos o indetectables de precursores de andrógenos. Los análisis citogenéticos de estos pacientes revelan un cariotipo no mosaico de 46, XY. Además, los pacientes pueden someterse a pruebas para determinar los niveles de hormona anti-mülleriana e inhibina, aunque estas pruebas no son obligatorias .

El diagnóstico diferencial de pacientes con amenorrea primaria debe considerar varias posibilidades, incluido el síndrome de Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser (XX), que es la segunda causa más común de esta afección; este síndrome se caracteriza por diversos grados de anomalías en el conducto mülleriano y un útero rudimentario o ausente . Además, se debe considerar el síndrome de insensibilidad androgénica completa. Los pacientes con este síndrome, que antes se conocía como síndrome de Morris, son individuos XY con amenorrea primaria y desarrollo vaginal y mamario normal, pero sin útero . El cariotipado se debe realizar en cualquier individuo con gonadotropinas elevadas y retraso puberal. Los análisis de los perfiles de esteroides urinarios son relevantes cuando se sospecha deficiencia de testosterona o cortisol porque estos perfiles permiten distinguir estas afecciones de la deficiencia de 5-alfa-reductasa. Una vez confirmada la disgenesis gonadal, se deben examinar los marcadores tumorales alfafetoproteína, gonadotropina coriónica beta humana, lactato deshidrogenasa y fosfatasa alcalina; sin embargo, según ciertos autores, estos marcadores solo se deben medir en casos que involucren tumores gonadales . La EE.UU. transabdominal es el método de diagnóstico por imágenes de primera elección para investigar tales lesiones, con la RMN restringida a los casos en los que la EE.UU. no revela claramente las estructuras müllerianas o las anomalías del tracto urinario . En el caso descrito en el presente informe, los contornos uterinos, el tamaño y la ecogenicidad no estaban claramente definidos por el primer US; por lo tanto, dado que la RMN no estaba disponible en nuestro departamento en ese momento, no se pudo establecer si el caso se refería a un mioma o a un tumor anexial. Las evaluaciones del gen NR5A1 son relevantes para el asesoramiento genético en casos con antecedentes familiares relevantes . En el presente caso, los antecedentes familiares sugirieron síndrome de Swyer, pero no proporcionaron pruebas concluyentes de este síndrome.

En los casos de síndrome de Swyer, después del tratamiento quirúrgico, está indicada la terapia de reemplazo hormonal para inducir la pubertad y el desarrollo de características sexuales secundarias . La terapia con estrógenos debe administrarse lo más rápidamente posible para asegurar la formación adecuada de masa ósea y evitar reducciones de la densidad mineral ósea que conducen a osteopenia y osteoporosis. El reemplazo cíclico de estrógeno y progesterona está indicado hasta los 50 años de edad, cuando se puede interrumpir la terapia hormonal . En el caso descrito en este informe, el tratamiento hormonal comenzó relativamente tarde con respecto a la formación ósea; este momento podría explicar la aparición de osteopenia en el paciente examinado.

Los pacientes con síndrome de Swyer deben someterse a cirugía para extirpar las gónadas tan pronto como se haya establecido el diagnóstico, debido a su alto riesgo de tumores como los disgerminomas, que son el tipo de tumor más común que se encuentra entre estos pacientes . El objetivo de esta cirugía es diagnosticar, estadificar y tratar al paciente simultáneamente. Para los pacientes en estadio temprano, el procedimiento recomendado es la salpingooforectomía unilateral porque esta cirugía preserva la fertilidad del paciente . Desafortunadamente, en el caso descrito en este informe, la cirugía de extirpación de gónadas se realizó solo después de que un tumor maligno hubiera progresado a un estadio avanzado; por lo tanto, se requirió una histerectomía. Este requisito de histerectomía representó un sacrificio significativo para la paciente; aunque el útero de las pacientes con síndrome de Swyer es pequeño , estas mujeres pueden quedar embarazadas a través de la donación de óvulos. De hecho, desde 1988 se han descrito varios casos de embarazo en pacientes con síndrome de Swyer; el pronóstico para estos embarazos es similar al pronóstico para los embarazos de 46,XX pacientes con insuficiencia ovárica . La quimioterapia adyuvante es particularmente necesaria en los estadios más avanzados de la enfermedad. Los disgerminomas son altamente sensibles a la quimioterapia; por lo tanto, el uso de quimioterapia se relacionó con un aumento notable de la supervivencia de los pacientes, en particular después de la introducción de regímenes a base de platino .

Las tasas de supervivencia de las pacientes con disgenesis gonadal XY y disgerminoma son similares a las tasas de supervivencia de las personas XX con tumores malignos de células germinativas de ovario; en ambos tipos de pacientes, las tasas de supervivencia dependen en gran medida del estadio del tumor . En particular, las tasas de supervivencia son más bajas entre los pacientes con tumores más avanzados (estadios 2-4; 53,9%) que entre los pacientes con tumores en estadio 1 (96,9%) . Los informes sobre estos pacientes reflejan en gran medida 5 años de seguimiento, pero rara vez han examinado la supervivencia a 10 años . El paciente con síndrome de Swyer con disgerminoma avanzado que se describió en este informe mostró un tiempo de supervivencia extremadamente largo de 23 años, sin recidiva de la enfermedad.

En resumen, el informe de caso actual es relevante porque llama la atención sobre la necesidad de someter a las mujeres con amenorrea primaria a una investigación exhaustiva para excluir el síndrome de Swyer y otras anomalías cromosómicas relacionadas con tasas altas de incidencia de tumores gonadales malignos. El diagnóstico preciso y temprano de estas anomalías permitiría un tratamiento conservador, que puede garantizar la preservación de la fertilidad, reducir el trauma emocional y mejorar la supervivencia del paciente .

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