2.2.1. Respuestas inmunitarias mediadas por células
Recuento y distribución de glóbulos blancos en sangre periférica. Los fumadores suelen presentar un recuento elevado de glóbulos blancos periféricos, alrededor de un 30% más alto que el de los no fumadores (Friedman et al., 1973; Yeung & Buncio, 1984; Tollerud et al., 1989; Mili et al., 1991). Se ha demostrado una relación significativa entre el recuento de glóbulos blancos en los fumadores y la concentración plasmática de nicotina (Taylor et al., 1986). Se ha sugerido que la liberación de catecolaminas inducida por nicotina podría ser el mecanismo para este efecto (Friedman et al., 1973). Otros estudios apoyan la hipótesis de que fumar cigarrillos causa estimulación de la médula ósea (Van Eeden & Hogg, 2000). Se ha sugerido que los factores proinflamatorios liberados de los macrófagos alveolares, como el factor de necrosis tumoral α, la interleucina (IL) 1, la IL-8 y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, son probablemente responsables de la estimulación de la médula ósea por fumar cigarrillos. Se ha notificado la misma relación entre el consumo de cigarrillos y el aumento del recuento de leucocitos en adolescentes, lo que indica que parece haber un efecto rápido del consumo de cigarrillos en el recuento de glóbulos blancos que es poco probable que se deba a enfermedades crónicas inducidas por el tabaquismo, como se observa en fumadores adultos (Tell et al., 1985).
Los informes de los efectos del tabaquismo en los diferentes subconjuntos de linfocitos T son contradictorios. Se informó que los fumadores leves a moderados tenían un aumento significativo en los recuentos de CD3+ y CD4+ y una tendencia hacia un aumento en el recuento de linfocitos CD8+ (Miller et al., 1982; Hughes et al., 1985; Tollerud et al., 1989; Mili et al., 1991). Por el contrario, los estudios de fumadores empedernidos (más de 50 paquetes-año) informaron una disminución en el recuento de células CD4+ y un aumento significativo en el recuento de células CD8+. Por lo tanto, la disminución observada en la proporción de linfocitos CD4+ a CD8+ en fumadores empedernidos se debió predominantemente a un aumento de células CD8+ (Ginns et al., 1982). Estos efectos parecieron ser reversibles tan pronto como 6 semanas después de dejar de fumar (Miller et al., 1982). Otros estudios no han notificado diferencias en el recuento de linfocitos CD4+ y CD8+ entre fumadores moderados (Costabel et al., 1986). Dado que las células CD4+ facilitan la proliferación y diferenciación de células B y la síntesis de inmunoglobulinas, la disminución en este subgrupo observada en fumadores empedernidos podría contribuir al aumento de la susceptibilidad a las infecciones en esta población.
Vías respiratorias y parénquima pulmonar. Los estudios de lavado broncoalveolar han demostrado una marcada disminución del número absoluto de células CD4+ y un aumento de células CD8+ con una relación de células CD4+/CD8+ más baja en fumadores moderados frente a no fumadores (Leatherman et al., 1984; Costabel et al., 1986; Wewers et al., 1998). No se encontraron cambios significativos en estas variables en sangre periférica en esta población de fumadores moderados, en contraste con los hallazgos en fumadores pesados discutidos anteriormente. Por lo tanto, los cambios en la población de linfocitos en el lavado broncoalveolar en fumadores pueden revelar cambios patológicos antes que en la sangre. Además, estos hallazgos sugieren que los fumadores tienen un déficit en la inmunidad mediada por células en el alvéolo pulmonar, un sitio crítico en la defensa de primera línea contra la infección.
La retención de células T CD8+ en los pulmones de fumadores crónicos merece una atención especial, ya que es un sello distintivo de la EPOC y se sabe que estas células pueden activar macrófagos alveolares para producir metaloproteinasa de matriz 12, una potente enzima degradadora de elastina que se ha asociado con enfisema (Hautamaki et al., 1997; Grumelli et al., 2004). Además, las células T CD8 + son necesarias para la inflamación y la destrucción de tejidos en el enfisema inducido por humo en ratones (Maeno et al., 2007). También se ha encontrado que el humo del cigarrillo promueve la retención de células T efectoras de memoria CD8+ específicas de virus, pero debilita su capacidad defensiva (Gualano et al., 2008).
Fumar también se asocia con aumentos significativos en el porcentaje de macrófagos en el líquido de lavado broncoalveolar (Wewers et al., 1998). Debido a su posicionamiento estratégico dentro del espacio alveolar, los macrófagos alveolares tienen un papel clave en la detección y eliminación de agentes microbianos al principio del curso de una infección. Fumar cigarrillos aumenta el número de macrófagos alveolares (Sopori et al., 1998) y los activa para producir mediadores proinflamatorios, especies reactivas de oxígeno y enzimas proteolíticas (de Boer et al., 2000; Russell et al., 2002), proporcionando así un mecanismo celular que vincula el tabaquismo con la inflamación y el daño tisular. Similar a sus efectos sobre el epitelio respiratorio, el humo del cigarrillo compromete la capacidad de los macrófagos alveolares para fagocitar bacterias (King et al., 1988; Berenson et al., 2006) y células apoptóticas (Hodge et al., 2007) y para sentir PAMPs (Drannik et al., 2004; Chen et al., 2007; Gaschler et al., 2008). Es importante destacar que el humo del cigarrillo no puede simplemente suprimir la función de los macrófagos alveolares como se sugirió anteriormente, sino que podría sesgar su perfil de mediador inflamatorio. La naturaleza del sesgo puede ser un determinante de la susceptibilidad a la enfermedad. En consecuencia, un estudio informó de un estado distintivo de activación de macrófagos alveolares en fumadores que los distinguía de los no fumadores (Woodruff et al., 2005). Esto pone de relieve un concepto emergente clave: el humo puede inducir la desactivación parcial de M1 o la activación parcial de M2 de macrófagos. El equilibrio y la intensidad de este sesgo tienen implicaciones directas para el sistema inmunitario y su respuesta a la enfermedad, porque la defensa eficaz del huésped requiere un programa de activación de macrófagos que sea adecuado para el tipo particular de patógeno y porque los macrófagos de tipo M1 pueden causar daño pulmonar marcado (enfisema), mientras que los macrófagos de tipo M2 están relacionados con la progresión tumoral. Los mecanismos moleculares de la respuesta alterada de los macrófagos alveolares y el sesgo no se entienden actualmente, pero son al menos parcialmente reversibles por la exposición a la forma reducida de glutatión, que implica daño oxidativo de las vías efectoras. El riesgo de infección se ve agravado por deficiencias o polimorfismos del huésped en genes de respuesta inmune innata y adaptativa, en particular aquellos que codifican receptores de reconocimiento de patrones, como la lectina de unión a manosa, y sus intermediarios de transducción de señales (Becker & O’Neill, 2007).
En los pulmones, las células dendríticas (DCs), que son las células presentadoras de antígeno más potentes y son indispensables para la iniciación de respuestas inmunitarias mediadas por células T (Mellman & Steinman, 2001), son probablemente altamente susceptibles a los efectos inducidos por el humo debido a su posición anatómica (en la luz y directamente debajo del epitelio del pulmón) (McComb et al., 2008). Aunque se sabe que la quimiocina CX3CL1 dirigida por DC está regulada al alza en el enfisema (McComb et al., 2008), solo hay unos pocos estudios que evalúan los efectos del tabaquismo en el DCs pulmonar en humanos y modelos animales (Tsoumakidou et al., 2008). Los estudios clínicos sugieren que el número de DCs maduros se reduce en las vías respiratorias grandes de los pacientes con EPOC que fuman (Jahnsen et al., 2006). Después de dejar de fumar, los números de DCs maduros aumentan y son similares a los controles saludables para no fumar. Por el contrario, el número de ECD inmaduros aumenta en las vías respiratorias pequeñas de los pacientes con EPOC en comparación con los individuos que nunca han fumado y los individuos que fuman pero no tienen EPOC(McComb et al., 2008). Estos datos indican que el comportamiento de fumar puede afectar los números de DC y el estado de madurez.Función de los leucocitos. Los leucocitos polimorfonucleares de la sangre periférica de fumadores presentan migración deprimida y quimiotaxis en comparación con los PMNs de no fumadores (Noble & Penny, 1975; Corberand et al., 1979). La motilidad y la quimiotaxis de los PMNs están deprimidas en la cavidad oral de los fumadores en comparación con los no fumadores (Eichel & Shahrik, 1969; Noble & Penny, 1975). Todo el humo del cigarrillo, su fase gaseosa y la fracción soluble en agua son potentes inhibidores de la quimiotaxis de PMN (Bridges et al., 1977). De la fracción soluble en agua del consumo de cigarrillos, los aldehídos insaturados (acroleína y crotonaldehído) fueron los principales contribuyentes a las propiedades inhibidoras. Los componentes no volátiles del tabaquismo también inhiben la quimiotaxis por un mecanismo que difiere del de los aldehídos insaturados presentes en la fase de vapor del humo (Bridges et al., 1977; Bridges & Hsieh, 1986). El componente no volátil no inhibió la migración. La nicotina no tuvo ningún efecto sobre la migración de PMN y la quimiotaxis (Sasagawa et al., 1985). Los macrófagos de los pulmones de los fumadores tienen un mayor efecto inhibidor sobre la proliferación de linfocitos que los macrófagos de los pulmones de los no fumadores. Por lo tanto, los efectos inmunosupresores de los macrófagos en la respuesta inmune mediada por células aumentan en los fumadores (Holt, 1987). La liberación de citocinas (TNFa, IL-1, IL-2 e IL-6) de los macrófagos también puede alterarse en fumadores (McCrea et al., 1994; Twigg et al., 1994; Ouyang et al., 2000; Hagiwara et al., 2001). La hidroquinona, el compuesto fenólico del alquitrán de cigarrillos, tuvo el efecto inhibidor más potente de estas citocinas, mientras que la nicotina tuvo poco efecto. Las citocinas IL-1 e IL-6 son importantes en la defensa del huésped contra la infección (Smith, 1988; Luster et al., 1999). Los estudios en animales han demostrado que el agotamiento de estas citocinas aumenta la susceptibilidad a la neumonía bacteriana. Dado que las PMNs desempeñan un papel importante en la defensa del huésped contra las infecciones bacterianas agudas, un deterioro de las funciones de las PMN por el humo puede contribuir a una mayor susceptibilidad de los fumadores a las infecciones sistémicas, incluida la neumonía bacteriana.
funciones de los Linfocitos. Se ha informado que la actividad de las células asesinas naturales (NK) en la sangre periférica se reduce en los fumadores en comparación con los no fumadores (Ferson et al., 1979; Hughes et al., 1985; Tollerud et al., 1989; Nair et al., 1990). Estas alteraciones parecen ser reversibles, ya que la actividad NK en ex fumadores fue similar a la de un grupo que nunca fumó en comparación con los fumadores (Silverman et al., 1975; Hersey et al., 1983). El período de recuperación fue relativamente corto, de tan solo 6 semanas (Miller et al., 1982; Hughes et al., 1985). Dado que las células NK son importantes en la respuesta de vigilancia temprana contra infecciones virales y resistencia contra infecciones microbianas (Herberman & Holden, 1978; Herberman, 1980), el deterioro de la actividad de las células NK por fumar cigarrillos es un mecanismo potencial para el aumento de la incidencia de infecciones entre los fumadores.
La creciente evidencia sugiere que las células asesinas naturales tienen un papel importante en la defensa innata del huésped contra los agentes microbianos y en la vigilancia inmunológica antitumoral protectora. Esto se logra mediante citotoxicidad directa a través de perforinas y granzimas, apoptosis inducida por el ligando CD95 y liberación de citoquinas y quimioquinas proinflamatorias (Tollerud et al., 1989; Hamerman et al, 2005). Varios estudios han demostrado que el número y la actividad de células NK disminuyen en fumadores en comparación con no fumadores (Swann et al., 2007). La exposición al humo del cigarrillo atenúa la actividad citotóxica y la producción de citoquinas de las células NK en humanos y ratones(Lu et al., 2006; Mian et al., 2008), vinculando así los defectos de las células NK con un mayor riesgo de infección y cáncer.
Los estudios en animales han demostrado que la nicotina inhibe la respuesta de las células formadoras de anticuerpos a través del deterioro de la señalización mediada por antígenos en las células T y la supresión de la respuesta de calcio intracelular (Geng et al., 1995; Geng et al., 1996; Sopori et al., 1998). Se ha sugerido que la nicotina, a través de la activación de las proteínas tirosina quinasas y el agotamiento de las reservas de calcio sensibles al inositol-1,4,5-trifosfato en las células T, podría ser un componente inmunosupresor importante en el tabaquismo (Kalra et al., 2000).