Hace quinientos millones de años se produjo un desarrollo extraordinario en la evolución celular: la formación de una vaina aislante (mielina) sobre fibras nerviosas (axones) en vertebrados. La vaina de mielina transformó la forma en que se transmiten los impulsos neuronales, forzando a los potenciales de acción a «saltar» rápidamente entre interrupciones periódicas en la mielina (nodos de Ranvier), aumentando así dramáticamente la velocidad de transmisión y elevando la función nerviosa mucho más allá de la de los invertebrados. No fue hasta el desarrollo de la microscopía electrónica que se reveló la sorprendente estructura submicroscópica de la mielina. En lugar de ser una secreción del axón, se encontró que la mielina era una envoltura gruesa de capas de membrana celular altamente compactadas que giraban alrededor del axón por células no neuronales (glia). La mielina y los nodos de Ranvier son las uniones celular-celular más complejas conocidas, que requieren un reconocimiento celular-celular preciso, síntesis de grandes cantidades de membrana celular especializada y una intrincada motilidad celular para envolver hasta 100 capas de membrana alrededor de los axones. El daño a la mielina es la fuente de muchas enfermedades y discapacidades, y recientemente, la mielina ha atraído la atención como un posible nuevo mecanismo celular que participa en el aprendizaje (Fields, 2010). Los estudios de Snaidero et al. (2014), proporcionan nueva información sobre la dinámica celular y la señalización molecular que controla la formación y remodelación de mielina. El trabajo avanza en la comprensión de cómo se agrega la membrana de mielina a la vaina existente, lo que tiene importancia para el desarrollo del sistema nervioso, la enfermedad y la comprensión de cómo se puede remodelar la mielina para optimizar la función.
En el sistema nervioso central, la mielina está formada por glía multipolar, oligodendrocitos, que pueden extender docenas de procesos celulares delgados para calentar múltiples axones simultáneamente. Envolver múltiples capas de membrana alrededor de un axón como si se enrollara cinta eléctrica en un cable es una imposibilidad topológica para una célula multipolar. La mielina se forma en el SNP (sistema nervioso periférico) y el SNC por el proceso glial en forma de lámina más interna en contacto con el axón que gira en espiral alrededor de él y gira hacia fuera múltiples capas de membrana superpuestas. El citoplasma se expulsa de todas las capas de la vaina de mielina, excepto de las más internas y externas. En las capas intermedias, las membranas celulares se unen para formar mielina compacta por la acción de la proteína básica de mielina (MBP), que se encuentra preferentemente en las capas compactadas de mielina. El proceso de mielinización comienza cuando un proceso de células de oligodendrocitos entra en contacto con un axón y forma una unión de membrana especializada «soldadura por puntos», como describió Luse en 1959. Esta unión se entiende ahora como un dominio de membrana especializado para la comunicación intercelular entre el proceso de la célula glial y el axón (Wake et al., 2011). El proceso glial se expande lateralmente a lo largo del axón y comienza a rodearlo de una manera no uniforme (Luse, 1959). Debido a que el segmento de mielina entre cada nodo de Ranvier es varias veces más grande que un oligodendrocito, a medida que se envuelve, el proceso de la célula glial se expande lateralmente en una cinta que se ensancha de ancho para envolver toda la longitud internodal. Esto se puede ver en estudios de imágenes en vivo, donde el proceso se ha comparado con hacer un croissant a partir de una pieza triangular de masa (Sobottka et al., 2011). Utilizando métodos similares e imágenes de cara de bloqueo en serie de mielinización en peces cebra, Snaidero et al., proporcionar datos consistentes con este mecanismo de formación de mielina (Figura 1).
Snaidero y sus colegas abordan la cuestión de cómo la membrana y las proteínas se entregan a la lengua interna de mielina en avance, no solo durante el desarrollo sino a lo largo de la vida, porque la longitud de la vaina de mielina debe expandirse y se agregan capas adicionales de mielina a medida que los axones crecen en calibre y longitud con el crecimiento corporal.
Los oligodendrocitos son células altamente polarizadas que sintetizan grandes cantidades de membrana especializada para ensalzar axones. En consecuencia, el tráfico de vesículas, ARNm específicos y proteínas está altamente polarizado y clasificado con precisión en oligodendrocitos para generar y mantener la composición única de la vaina de mielina y los dominios de la membrana del cuerpo celular. La glicoproteína del virus de la estomatitis vesicular (VSC-G), un marcador de tráfico a la región basolateral de las células, se aleja del cuerpo celular y se acumula selectivamente en el dominio subcelular de la vaina de mielina de los oligodendrocitos en el cultivo celular (Baron et al., 1999). La entrega de VSC a la membrana depende de la actina F de la submembrana en el borde de ataque, como se muestra al interrumpir el citoesqueleto o alterar la polimerización de actina con proteínas quinasas. Snaidero et al., replicar estos resultados de cultivos celulares y demostrar que esto también ocurre in vivo inyectando el virus en el cerebro durante la mielinización del cuerpo calloso y observando la acumulación de VSC en la lengua interna de la mielina adyacente a la membrana del axón.
La formación de capas densas de membrana celular altamente compactada crea un impedimento en la entrega de proteínas y lípidos para reemplazar los perdidos de la vaina de mielina compactada y para suministrar la lengua interna de la membrana sin compactar donde se forman nuevas capas de mielina. Los dominios citoplasmáticos laterales en el borde de cada capa de mielina permanecen descompuestos y en contacto con la membrana axonal. Estos tubos de citoplasma en el borde de cada lámina se mueven en una hélice continua alrededor del axón hacia el nodo futuro de Ranvier, donde se apilan y forman los bucles paranodales como se ve en la sección transversal que flanquea el nodo. Este canal citoplasmático de larga espiral proporciona una vía de larga distancia para transportar material desde el cuerpo celular. El transporte también se ve facilitado por bolsas fenestradas de citoplasma que se entrometen entre las capas de mielina compactada.
Además de proporcionar un conducto para transmitir constituyentes celulares a través de la mielina compactada, se cree que estos canales citoplasmáticos permiten la regulación dinámica de la vaina de mielina para participar «en un proceso dinámico en el que las láminas de mielina se separan y se unen continuamente durante la vida en respuesta a tensiones y tensiones fisiológicas» (Robertson, 1958, citado en Velumian et al., 2011). Llenar los canales citoplasmáticos con el tinte fluorescente amarillo Lucifer muestra que pueden estar en estados abiertos o cerrados, presumiblemente asociados con la estabilidad y dinámica de la mielina (Velumian et al., 2011). Snaidero et al., proporcionan un avance importante al mostrar que estos canales se pueden regular estimulando la síntesis de mielina.
Se sabe que la inhibición de la señalización de PI3K estimula la formación de nuevas capas de mielina al actuar sobre AKT, la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y otros sustratos para promover la polarización celular, el crecimiento del proceso glial y la mielinización. PIP3 es antagonizado por el homólogo de la fosfatasa y la tenesina (PTEN), que desfosforila PIP3 a PIP2. Anteriormente, miembros de este equipo de investigación encontraron que las células mielinizantes que carecen de PTEN tienen niveles elevados de PIP3 e hipermielinización, incluso cuando se inducen en oligodendrocitos maduros (Goebbels et al., 2010).
Aquí Snaidero y sus colegas informan que cuando la síntesis de mielina se estimula de esta manera (por inactivación condicional de Pten, que eleva los niveles de PI(3,4,5)P3), el número de canales citoplásmicos aumentó con el aumento de la mielinización. Además, se observó un gran número de inclusiones ricas en citoplasma que avanzaban a lo largo de la vaina de mielina cuando se veían en sección larga, lo que explica cómo se pueden colocar nuevas capas de mielina debajo de las capas existentes de mielina compacta.
Existe un interés actual en la posibilidad de que la remodelación de mielina pueda participar en el aprendizaje, la función cognitiva y la enfermedad psiquiátrica ajustando la velocidad de conducción para una función óptima de manera dependiente de la actividad (Fields, 2010). Cambios en la anisotropía de la difusión del agua observados por imágenes de tensores de difusión en regiones de materia blanca de individuos después del aprendizaje (Zatorre et al., 2012) podría reflejar cambios en la mielinización u ocurrir más rápidamente a partir de la difusión alterada del agua a través de estos canales citoplasmáticos abiertos después del aprendizaje.
Basándose en la orientación de los oligodendrocitos hacia el cátodo en cultivos celulares con un campo eléctrico extracelular impuesto (1V / cm), los autores especulan que la elevada concentración extracelular de K+ en el nodo de Ranvier producida por la activación potencial de acción repetitiva podría promover el tráfico de componentes de membrana y estimular la envoltura de mielina en el nodo. Se necesitarán investigaciones futuras para determinar si se genera un campo eléctrico de la polaridad e intensidad adecuadas en el nodo en desarrollo, pero este mecanismo puede ser más relevante para los efectos patológicos en la mielina durante la hiperexcitación que para el desarrollo normal del nodo.
Los autores interpretan el resultado como una acción directa de la señalización dependiente de PI(3,4,5)P3 en la apertura de canales citoplasmáticos, pero en teoría los canales citoplasmáticos tendrían que reabrirse en respuesta a cualquier factor que aumentara la mielinogénesis o prolongara la mielinización hasta la edad adulta, como la señalización de Akt (Flores et al., 2008) o regulación del factor de crecimiento. Otras preguntas para el futuro incluyen: ¿Cómo guía el axón el proceso de mielinización? ¿Cómo se determina y mantiene la ubicación nodal y su estructura? ¿Existe un mecanismo para diluir la mielina y, de ser así, es una inversión del proceso de mielinogénesis similar a un croissant o un proceso diferente? ¿La propagación del potencial de acción está influenciada por cambios en las inclusiones citoplasmáticas entre capas de mielina compactada? ¿Cómo podría participar en la enfermedad la alteración de la dinámica del canal citoplasmático? ¿La actividad potencial de acción afecta la apertura o el cierre de los canales citoplasmáticos de una manera dependiente de la actividad para regular la velocidad de conducción? Es evidente que estos nuevos hallazgos abren nuevas vías de investigación.