Tratamiento
Las decisiones de tratamiento dependen de varios parámetros, por ejemplo, si la enfermedad ósea está localizada o extendida, si hay pruebas de metástasis extraesqueléticas, el tipo de cáncer y sus características (como los receptores de estrógeno en BC), los antecedentes de tratamiento previo y la respuesta a la enfermedad, los síntomas y el estado general de salud.28 Los tratamientos a menudo pueden reducir o retrasar el crecimiento de las metástasis óseas y pueden ayudar con los síntomas que están causando, pero no son curativos.
Los bisfosfonatos son análogos del pirofosfato, un inhibidor natural de la desmineralización ósea.28 Bisfosfonatos se unen ávidamente al mineral óseo expuesto alrededor de los osteoclastos de reabsorción y esto conduce a concentraciones locales muy altas de producto en las lagunas de resopción. Luego, los bisfosfonatos son internalizados por el osteoclasto causando la interrupción del proceso químico involucrado en la reabsorción ósea.5,42 Bisfosfonatos también causan apoptosis osteoclástica y algunos estudios sugieren que también pueden tener efectos apoptóticos directos sobre las células tumorales.5,43 En oncología, los bisfosfonatos son el tratamiento estándar para la hipercalcemia inducida por tumores y una nueva forma de tratamiento para la metástasis ósea.Con bisfosfonatos intravenosos y rehidratación, el 70-90% de los pacientes alcanzarán normocalcemia. El efecto sobre el dolor en las metástasis óseas es independiente de la naturaleza del tumor subyacente y las lesiones escleróticas responden de manera similar a las metástasis líticas.45 Los estudios se realizan principalmente en BC y MM; el cáncer de pulmón, riñón y próstata tiene pocos estudios.
Son bien tolerados. Los efectos adversos más comunes incluyen síntomas parecidos a la gripe (fiebre, artralgia, mialgia y debilidad), anemia, náuseas, disnea y edema periférico. Estos acontecimientos son en su mayoría limitados y de leves a moderados.5 Un efecto adverso raro pero muy grave es la osteonecrosis de la mandíbula. Todos los bisfosfonatos se someten a aclaramiento renal, por lo que los pacientes con insuficiencia renal (nivel de creatinina sérica >3,0 mg/dL) no deben recibir el tratamiento.46
Hay tres generaciones de bisfosfonatos: 1ª generación, etidronato, clodronato, tiludronato; 2a generación, pamidronato, alendronato, ibandronato; 3a generación, risedronato, ácido zoledrónico. Los aprobados son: clodronato oral a una dosis diaria de 1600 mg e ibandronato oral de 50 mg; pamidronato intravenoso (IV) de 90 mg (perfusión de 2 h), ibandronato de 6 mg (perfusión de 1 h), ácido zoledrónico de 4 mg (perfusión de 15 min). Ácido zoledrónico es el bisfosfonato más nuevo aprobado para MM, pulmón, próstata y BC con metástasis ósea. Es 100 veces más eficaz que el pamidronato.47 Los pacientes que realizan estos tratamientos deben tomar un suplemento que contenga calcio y vitamina D.
Los bisfosfonatos, además de los efectos beneficiosos sobre el dolor y la reducción de fracturas, también muestran actividad antimieloma y antitumoral con supervivencia global prolongada notificada para diversas neoplasias malignas.48-51 Los bisfosfonatos ejercen sus efectos antitumorales al interrumpir el círculo vicioso de aumento de la osteólisis junto con un aumento del crecimiento tumoral. Con esta acción, los bisfosfonatos pueden preservar la salud ósea y retrasar la progresión de la lesión ósea. Los efectos directos de los bisfosfonatos en las células cancerosas pueden contribuir al efecto antitumoral. Por ejemplo, el ácido zoledrónico inhibe el crecimiento, la migración y la invasión de células BC asociadas a la matriz. In vitro, las células de CB tratadas con ibandronato mostraron una proliferación atenuada.Los bifosfonatos pueden inducir apoptosis en células neoplásicas a través de la modulación de la actividad de GTPasas pequeñas (las GTPasas reducen la expresión de genes proapoptóticos en células malignas, y los bifosfonatos inhiben la actividad de GTPasas pequeñas).53 Por fin, los bisfosfonatos pueden estimular los mecanismos inmunitarios antitumorales innatos. En los pacientes de cáncer de próstata, la terapia con zoledronato provocó un cambio a largo plazo de las células T periféricas hacia un estado similar al de la memoria del efector activado relacionado con una mejor vigilancia inmunitaria contra las células malignas.54
Un metanálisis que incluyó 17 ensayos con 1.520 pacientes analizados en grupos de bifosfonatos y 1.490 analizados en grupos de control, no encontró un efecto significativo de los bifosfonatos en la supervivencia general y la supervivencia sin progresión.Por otro lado, el ácido zoledrónico demostró beneficios en la supervivencia libre de enfermedad y una mejora del 15% en la supervivencia global en un metanálisis que incluyó a 9.518 pacientes a.C.56 Concluimos que la información es muy contradictoria, pero beneficiosa parece ser obvia.
Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano que inhibe el RANKL, previniendo el desarrollo de osteoclastos. Puede ayudar a prevenir o retrasar problemas como fracturas en pacientes con metástasis óseas, al menos, así como zoledronato, y es seguro administrarlo a pacientes con insuficiencia renal. También puede ser útil cuando el zoledronato ya no funciona.Se inyecta por vía subcutánea. La dosis varía de 60 mg cada 6 meses para preservar la densidad ósea en mujeres posmenopáusicas a 120 mg cada 4 semanas para la enfermedad maligna metastásica en el hueso. El denosumab no se acumula en el hueso en forma de bisfosfonatos y su efecto es reversible tras la interrupción del tratamiento.58 Los efectos secundarios son similares a los bisfosfonatos, incluyendo náuseas, diarrea, debilidad y también pueden causar osteonecrosis de la mandíbula.
La osteonecrosis de la mandíbula es más común cuando se administran bifosfonatos o denosumab intravenosos mensualmente para el control de metástasis y es mucho menos frecuente con un uso menos intensivo de bifosfonatos o denosumab para la preservación de la masa ósea. La osteonecrosis de la mandíbula es en su mayoría conservadora, y la curación se produjo en más de un tercio de los pacientes. La mayoría de los pacientes con osteonecrosis mandibular confirmada tenían antecedentes de extracción dental (62%), higiene bucal deficiente y/o uso de un aparato dental.
La radioterapia es el tratamiento de elección para el dolor óseo localizado, pero en presencia de dolor óseo mal localizado o recurrencia del dolor en sitios esqueléticos previamente irradiados, los bisfosfonatos son un abordaje de tratamiento alternativo.28
Los principales beneficios de denosumab son la posibilidad de usarse en la insuficiencia renal (el aclaramiento de denosumab es independiente de la función renal, en contraste con el aclaramiento de bisfosfonatos, ya que denosumab se elimina por el sistema reticuloendotelial) 60; la reversibilidad de su efecto después de la interrupción del tratamiento; las reacciones de fase aguda ocurren raramente después de denosumab (pero son frecuentes después de ácido zoledrónico); en pacientes con próstata y CB, la supresión de los marcadores de recambio óseo es mayor que con los bisfosfonatos.61,62 Las debilidades de denosumab son el aumento de la tasa de infección en pacientes con osteoporosis o BC precoz; 63 El período de poscomercialización de denosumab sigue siendo comparativamente corto y, sin embargo, pueden surgir efectos secundarios desconocidos; en pacientes con cáncer de pulmón y MM, es equipotente a los bisfosfonatos para prevenir eventos relacionados con el esqueleto;se mostró una supervivencia peor en pacientes con MM tratados con denosumab en comparación con zoledronato; 64 y la carga económica.
La radioterapia externa proporciona una excelente paliación para el dolor óseo metastásico localizado sin embargo,65 el mecanismo de alivio del dolor después de la radioterapia no se conoce bien.28 Por lo general, el alivio del dolor ocurre rápidamente, y más del 50% de los respondedores muestran beneficios dentro de las semanas l-2. Si la mejoría del dolor no se ha producido a las 6 semanas o más después del tratamiento, es poco probable que se logre.Las indicaciones de radioterapia para metástasis óseas incluyen dolor, riesgo de fractura patológica y complicaciones neurológicas derivadas de la compresión de la médula espinal.5
La radioterapia se puede administrar utilizando tres formas de tratamiento: radioterapia de campo local, radioterapia de campo amplio y terapia con radionúclidos.La radioterapia de campo local se considera el tratamiento convencional de las metástasis óseas. Trata el hueso involucrado y produce una tasa de alivio del dolor del 80-90%.66 Varios ensayos aleatorizados han indicado que una sola fracción de 8Gy es adecuada para aliviar el dolor.La radioterapia de campo amplio (medio cuerpo, hemibody) se puede usar como terapia paliativa primaria para metástasis óseas sintomáticas generalizadas o como adyuvante de la radiación de campo local para reducir la expresión posterior de metástasis ocultas y para reducir la frecuencia de re-tratamiento.67,68 Es posible distinguir: tratamientos de campo amplio superior (desde el cráneo o el IC hasta L2-3)-la dosis única óptima es 6Gy; tratamientos de campo amplio de la mitad del cuerpo (desde LI hasta el tercio superior del fémur)-la dosis única óptima es 8Gy; tratamientos de campo amplio inferior (desde L3 – 4 hasta arriba de las rodillas)-la dosis única óptima es 8Gy.66 La radiación de campo amplio proporciona alivio del dolor para el 64-100% de los pacientes y aproximadamente el 50-66% de los pacientes mantienen alivio del dolor por el resto de sus vidas. Los campos de radiación deben moldearse para reducir la exposición de estructuras sensibles como los pulmones, los intestinos, los riñones y el hígado.
La terapia con radionúclidos es el uso sistémico de radioisótopos para el dolor óseo.28 Radiofármacos como estroncio-89, renio-186 o samario-153 han demostrado ser eficaces para paliar el dolor óseo metastásico. Se toman preferentemente en los sitios de formación ósea, por lo que probablemente sean más eficaces para las metástasis osteoblásticas.69 Los principales efectos secundarios son la mielosupresión y la exacerbación del dolor.
Recientemente tenemos el radio-223, mimético de calcio y emisor alfa que se une selectivamente a las áreas de mayor recambio óseo en metástasis óseas. Se limita al estroma óseo recién formado y la radiación induce principalmente roturas de ADN de doble cadena que resultan en un efecto citotóxico potente y altamente localizado. Los efectos tóxicos en los tejidos adyacentes y en particular en la médula ósea son mínimos debido a la trayectoria corta de las partículas alfa. El radio – 223 prolongó significativamente la supervivencia general en pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración y metástasis óseas, con una reducción del 30% en el riesgo de muerte.70
La ablación es el procedimiento en el que se introduce una aguja o sonda en un tumor y se destruye el tumor con calor, frío o una sustancia química. Se puede usar si solo 1 o 2 tumores óseos causan síntomas. Los tipos más comunes de ablación son la ablación por radiofrecuencia (ARF), en la que una corriente eléctrica suministrada a través de la aguja calienta el tumor para destruirlo; y la crioablación, en la que se coloca una sonda muy fría en el tumor para congelar las células cancerosas.71 Aunque eficaz para reducir el dolor de un paciente, la ARF tiene una limitación crítica, que es la no visualización del margen de ablación con monitorización por TC. A diferencia de la ARF, la zona de ablación de crioablación se identifica fácilmente con las imágenes por TAC como una bola de hielo de baja atenuación más allá de la cual los tejidos están a salvo de lesiones térmicas.72 Otra ventaja de la crioablación en relación con la ARF es que los pacientes tratados con crioablación no experimentan un aumento del dolor durante el procedimiento o en el período inmediatamente posterior al tratamiento.73 Aunque la tasa de complicaciones con ARF y crioablación para el tratamiento de metástasis dolorosas es baja, se reportaron lesiones neurológicas, dolor neuropático e infección en el área de tratamiento.74 Para la selección del tratamiento antitumoral sistémico, el tipo patológico del tumor es el más importante. En el linfoma y los tumores de células germinativas, la quimioterapia ósea puede ser curativa, mientras que en el carcinoma o melanoma de células renales tiene poco efecto.3
Recientemente, hay cabozantinib (XL184), un inhibidor de la tirosina cinasa oral cuyos objetivos incluyen VEGFR2, MET, KIT y RET activado mutacionalmente. Se asoció con altas tasas de mejoría en la gammagrafía ósea, pero los efectos secundarios requirieron una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento. Además, se observó una mejoría estadísticamente significativa en la supervivencia sin progresión con cabozantinib en comparación con placebo, en el cáncer de próstata metastásico.
La cirugía solo está indicada para fracturas de huesos largos y articulaciones de cadera, en afectación de la médula espinal o compresión de nervios periféricos.5
La radiocirugía estereotáctica ha surgido como una nueva opción de tratamiento para el manejo multidisciplinario de las metástasis ubicadas dentro de los cuerpos vertebrales y la médula espinal o adyacentes a ellos. Los objetivos de la radiocirugía estereotáctica son mejorar el control local sobre la radioterapia fraccionada convencional y ser eficaz para el tratamiento de lesiones previamente irradiadas con un perfil de seguridad aceptable. La radiocirugía estereotáctica ofrece varias ventajas teóricas como modalidad de tratamiento de tumores espinales: el tratamiento temprano de estas lesiones antes de que el paciente se vuelva sintomático y la estabilidad de la columna vertebral, evita la necesidad de irradiar grandes segmentos de la médula espinal, el tratamiento temprano de las lesiones espinales puede obviar la necesidad de cirugía espinal extensa para descompresión y fijación en estos pacientes ya debilitados y también puede evitar la necesidad de irradiar grandes segmentos de la columna vertebral, que se sabe que tiene un efecto perjudicial sobre la reserva de médula ósea en estos pacientes. La evitación de la cirugía abierta y la preservación de la función de la médula ósea facilitan la quimioterapia continua en esta población de pacientes. Otra ventaja es que el tratamiento se puede completar en un solo día en lugar de en el transcurso de varias semanas. Las limitaciones de la radiocirugía estereotáctica para la metástasis espinal son: la calidad de la literatura es deficiente; no se ha realizado ningún estudio aleatorizado controlado; la radiocirugía estereotáctica es más cara que la RT convencional76, 77
Evaluar la respuesta de las metástasis óseas a la terapia es difícil; los eventos en el proceso de curación evolucionan lentamente y son bastante sutiles, con esclerosis de lesiones líticas que solo comienzan a aparecer 3-6 meses después del inicio de la terapia y tardan más de un año en madurar. Generalmente se acepta que la esclerosis de metástasis líticas sin evidencia radiológica de lesiones nuevas constituye regresión tumoral (una respuesta parcial). Los factores de confusión incluyen la aparición de esclerosis en un área que antes era normal. Después de una terapia exitosa para la enfermedad metastásica, los procesos de curación de la formación de hueso nuevo causan un aumento inicial en la captación de marcadores y es probable que las exploraciones realizadas durante esta fase muestren un aumento en la producción de hueso nuevo y la captación de isótopos disminuya gradualmente.33