Resumen

Mientras los riesgos para la salud humana de las plantas transgénicas sigan siendo potenciales en lugar de reales y, en cualquier caso, parezcan inferiores a los del fitomejoramiento tradicional, la evaluación del peligro no tiene por qué ser extensa. Sin embargo, en vista de las actitudes actuales del público hacia las plantas transgénicas, es necesario que las pruebas que se requieran se basen en la lógica, en la ciencia sólida y de acuerdo con la mejor metodología científica. Este es particularmente el caso de las pruebas de alergenicidad alimentaria. Las pruebas actuales son en gran medida indirectas y se basan en comparaciones con otros alérgenos alimentarios conocidos. El desarrollo de pruebas directas que impliquen la interacción entre la proteína transgénica real en cuestión y el sistema inmunitario es esencial para restaurar la confianza en el sistema regulador.

El autor adquirió parte de la información de fondo para este artículo mientras trabajaba en el comité del Consejo Nacional de Investigación/Academia Nacional de Ciencias que produjo el informe titulado «Plantas Protegidas por Plagas Modificadas genéticamente» (NRC, 2000). Si bien estoy verdaderamente agradecido por la oportunidad de haber servido con este distinguido comité, y por todas las interacciones con ellos, debe destacarse que no hay conexión, oficial u oficiosa, entre este artículo y los miembros del comité o su producto de trabajo. Cualquier opinión que se exprese aquí, coincidan o no con las opiniones expresadas en el informe anterior, representa el conocimiento y las creencias personales de los autores.

Una respuesta breve a la pregunta planteada en el título sería que es antitético a la filosofía científica creer que la investigación adicional no reducirá la incertidumbre, pero también es cierto que la confianza pública, en el clima actual, tiene poco o nada que ver con la ciencia. Antes de explorar estas respuestas con más detalle, se deben establecer ciertas advertencias sobre el proceso. En primer lugar, si bien la evaluación de peligros en su mejor momento es relativamente científica y directa, la evaluación de riesgos es un procedimiento inexacto que implica suposiciones, factores de incertidumbre y valores predeterminados en profusión. Por lo tanto, en el mejor de los casos, la evaluación del riesgo proporciona una estimación razonable; en el peor de los casos, apenas se eleva por encima del nivel de numerología. Además, la regulación de materiales potencialmente tóxicos no se lleva a cabo únicamente sobre la base de una evaluación de riesgos. Además, la regulación también incluye el proceso político que condujo a la legislación pertinente, así como la opinión pública expresada por grupos de interés público con una variedad de motivaciones y moldeada por medios de comunicación a menudo menos expertos. Sin embargo, el riesgo es relativo, y este proceso decididamente bizantino puede representar la mejor manera posible para que la sociedad indique cuánto riesgo está dispuesta a asumir en un momento determinado. El papel del toxicólogo es más simple: analizar los datos existentes de la manera más inequívoca posible, llevar a cabo la mejor evaluación experimental de los peligros, procurar un proceso de evaluación de riesgos con una base más científica y presentar los resultados de manera clara e imparcial.

La evaluación del riesgo suele consistir en 4 pasos (Hodgson y Levi, 1997; NRC, 1983): evaluación del peligro, evaluación de la respuesta a la dosis, evaluación de la exposición y caracterización del riesgo. Por lo general, se lleva a cabo para dar una evaluación cuantitativa, se lleva a cabo en el producto en lugar del proceso que da lugar al producto, y es un preliminar esencial para 2 pasos adicionales: comunicación de riesgos y gestión de riesgos.

Dado que la mejora de cualquiera de los 4 pasos debería reducir la incertidumbre y aumentar el grado en que la evaluación se basa en la ciencia, se pueden abordar individualmente en cuanto a la situación actual y las necesidades futuras. Al mismo tiempo, cabe preguntarse si los productos genéticos que representan una amenaza para la salud humana se producirán con más frecuencia en plantas transgénicas que en plantas producidas por cruce genético tradicional. Por un lado, los cruces genéticos tradicionales implican la recombinación de grandes partes de genomas, incluidos muchos genes desconocidos, así como genes de importancia para el obtentor, lo que da lugar a muchas combinaciones nuevas de genes y productos genéticos potenciales. El fitomejoramiento tradicional se ha llevado a cabo sobre una base de ensayo y error durante siglos, posiblemente milenios, y con un rigor científico considerable durante un siglo o más. Las plantas transgénicas, por el contrario, se han producido solo en las últimas 2 o 3 décadas y, por lo general, difieren en uno, o a lo sumo en un pequeño número, de genes de la cepa madre, lo que permite argumentar que es menos probable que den lugar a nuevos productos genéticos potencialmente peligrosos. Este argumento puede ser contrarrestado por la observación de que los genes de interés en las plantas transgénicas pueden extraerse de cualquier organismo vivo, dando lugar a combinaciones de genes capaces de producir productos nuevos e impredecibles con efectos nuevos e impredecibles. Es cierto, sin embargo, que las técnicas moleculares para la producción de nuevas variedades de plantas de cultivo son, de hecho, solo nuevas metodologías en una actividad humana muy antigua.

A pesar del hecho de que los peligros de las plantas transgénicas son potenciales en lugar de reales, y que los peligros asociados con las nuevas variedades de plantas se han asociado principalmente con métodos tradicionales no transgénicos de fitomejoramiento, se han presentado en ambas cámaras del Congreso varios proyectos de ley que proponen enmendar la Ley de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos. Goldman (2000) analiza estos actos propuestos en detalle, señalando problemas tanto legales como constitucionales. Su conclusión es la siguiente: «Tanto la GEFSA como la GEFRKA son incompatibles con los principios básicos de la regulación de los alimentos, así como con el conocimiento científico actual sobre los alimentos con ingeniería biológica. Las leyes que abordan la seguridad y el etiquetado de los alimentos con ingeniería biológica, o la regulación de cualquier nueva tecnología, deben basarse en una ciencia sólida.»

La petición de decisiones basadas en ciencia sólida parece haber caído en oídos sordos en el caso del maíz Starlink. Esta variedad de maíz fue aprobada para su uso en alimentos para animales, pero no humanos, en base a la presencia de Cry9C, una proteína Bacillus thuringiensis (Bt) considerada como un posible alérgeno humano. Esta decisión se basó principalmente en la estabilidad de las proteínas, sin ninguna evaluación directa del peligro, y se ignoró el hecho de que, incluso en el peor de los casos, la exposición humana sería de varios órdenes de magnitud inferior a la necesaria para sensibilizar a las personas y provocar reacciones alérgicas en exposiciones posteriores (Anon, 2000).

Dadas las dificultades que entraña la vigilancia de esa restricción, parecería inevitable que surgieran problemas. En el otoño de 2000, se descubrió evidencia del uso de maíz StarLink en cáscaras de tacos y, en palabras de Jocelyn Kaiser (Kaiser, 2000), «se desató el infierno.»A pesar de no encontrar similitudes estructurales entre la proteína Cry9 y los alérgenos alimentarios conocidos y la opinión de un panel de expertos designado por la EPA, que observó que la probabilidad de daño a las personas sensibles a través de reacciones alérgicas era baja, se ha iniciado un retiro masivo del mercado, se han llevado a cabo despidos punitivos y el público ha sido sometido a una mezcla alarmante de información, desinformación y desinformación. Es evidente que, dada esta reacción del público, ya no será posible que la EPA regule el maíz u otros productos alimenticios que contengan proteínas Cry9 basándose únicamente en datos científicos sólidos. Uno solo puede preguntarse cuál podría ser la nueva base.

Una regulación que restringiera el uso de una variedad de plantas alimenticias tan omnipresentes como el maíz para la alimentación animal, pero no para la alimentación humana, parecería, en retrospectiva, haber sido un desastre a punto de ocurrir. La enormidad del desastre se ha dejado en claro recientemente en un excelente resumen de la situación actual (Thayer, 2001). Thayer proporciona un excelente resumen de la naturaleza del maíz Starlink, la historia de su liberación y los problemas resultantes. Se discuten las demandas y los litigantes, al igual que las opiniones de un panel de expertos de la EPA sobre la posibilidad de efectos para la salud humana, específicamente alergenicidad.

Evaluación del peligro

Aunque, en el caso de los productos químicos orgánicos sintéticos, gran parte, si no la totalidad, de la evaluación del peligro se deriva de experimentos planificados con exposiciones controladas; en el caso de las plantas modificadas genéticamente y otras plantas, a menudo se deriva de registros de incidentes.

Los productos químicos vegetales secundarios (aleloquímicos) pueden ser tóxicos para los mamíferos, incluidos los seres humanos (Senti y Rizek, 1974) y los cambios en las concentraciones de dichos compuestos, ya sean provocados por modificaciones genéticas transgénicas o tradicionales, se consideran peligros potenciales. Aunque no se han descrito suficientes casos para permitir generalizaciones, las nuevas variedades desarrolladas por cruce tradicional parecen tener más probabilidades de mostrar toxicidad humana que las variedades transgénicas. Por ejemplo, las patatas contienen glucoalcaloides tóxicos que, en la mayoría de las variedades, se encuentran en concentraciones relativamente inofensivas en el tubérculo (Friedman y McDonald, 1977). Sin embargo, la variedad Lenape, un cruce de Solanum tuberosum × S. chacoense desarrollado por métodos tradicionales (Sturckow y Low, 1961) para resistencia a plagas, no se liberó para siembra general debido a enfermedades causadas por la ingestión de tubérculos con alto contenido de alcaloides (Zitnack y Johnson, 1970). Otra variedad de patata (Magnum Bonum) popular en Suecia fue retirada del mercado por razones similares (Hellenas et al., 1995).

También es posible unir la enzima y el sustrato de tal manera que se produzcan nuevos y posiblemente tóxicos químicos secundarios de las plantas. De nuevo en la papa, y por el cruce tradicional de S. brevidens y S. tuberosum, se encontró que la progenie contenía demisina, un alcaloide esteroidal tóxico. Aparentemente, una hidrogenasa encontrada en S. brevidens que produce tomatidina a partir de teinamina, produjo demisina a partir de solanidina, un compuesto que se encuentra en S. tuberosum pero no en S. brevidens (Laurila et al., 1996).

Una nueva variedad de apio, desarrollada por cruce genético tradicional y selección de resistencia a Fusarium, estaba casi lista para su uso comercial cuando se hizo evidente que causaba dermatitis de contacto severa en los trabajadores de campo. La causa de la dermatitis, y probablemente de la resistencia a Fusarium, fue el alto contenido de furanocumarinas lineales (Diawara y Trumble, 1997; Trumble et al., 1990).

Aunque la principal preocupación con las plantas transgénicas parece ser la posibilidad de introducir proteínas alergénicas en las plantas alimenticias, parece que se han hecho pocos intentos para definir o requerir protocolos de prueba rigurosos. La alergenicidad potencial está determinada en gran medida por comparaciones de homología y estabilidad con otros alérgenos alimentarios. La proteína utilizada en estas pruebas es con frecuencia la expresada en el organismo que es la fuente del gen, y no la proteína expresada en la planta huésped; esto a pesar del hecho de que la proteína puede ser modificada por procesos secundarios (p. ej., glicosilación) después de la expresión. Por lo tanto, las toxinas Bt Cry1Ab y Cry3A (EPA 1995, 1998a) se consideran no alergénicas debido a que no están presentes en altas concentraciones en los alimentos, no son glicosiladas por la planta y son susceptibles a la digestión gástrica. Por el contrario, el Cry9C está regulado como un alérgeno alimentario potencial porque no se degrada rápidamente en los fluidos gástricos y es termoestable (EPA, 1998b).

Debe reconocerse que la falta de pruebas directas y de regulación por analogía es un arma de doble filo. Si bien se pueden evitar las alergias alimentarias, también es probable que se pierdan productos alimenticios beneficiosos. La alergenicidad representa una gran dificultad en el análisis de peligros. Si bien lo ideal es que las pruebas involucren al sistema inmunitario o involucren un punto final alérgico, la exposición previa es necesaria para una reacción alérgica. Un taller de SOT (Kimber et al., 1999) aclara algunos de los problemas relacionados con las pruebas de alergenicidad. En primer lugar, la alergia alimentaria es relativamente común y no solo puede tener manifestaciones clínicas graves, sino que también puede ser potencialmente mortal. Sin embargo, los alérgenos alimentarios son comunes en muchas plantas alimenticias no modificadas, por lo que, independientemente de las pruebas que se desarrollen y utilicen para plantas alimenticias transgénicas, será esencial diferenciar la alergia resultante de la proteína transgénica de la resultante de las proteínas de la planta huésped.

Las pruebas escalonadas utilizadas actualmente por las agencias reguladoras para la detección de alérgenos alimentarios incluyen homología de proteínas y comparaciones de estabilidad con alérgenos alimentarios conocidos, e inmunoensayos para ciertas clases de anticuerpos (Kimber et al., 1999). Sin embargo, como se indica en el informe de la NAS/NRC (NRC, 2000):

Sin embargo, las pruebas de la figura 2.1* son indirectas, no implican efectos adversos o son problemáticas para las pruebas de proteínas nuevas que no han sido previamente componentes del suministro de alimentos. De hecho, la figura 2.1 * comienza con una decisión basada en si la proteína se deriva o no de una fuente que se sabe que es alergénica. Esta decisión generalmente se puede tomar con claridad si la fuente es una planta alimenticia. Para proteínas transgénicas como las endotoxinas Bt, hacer una comparación de este tipo sería complicado. Si elegimos de manera conservadora la decisión de «sí», entonces sería extremadamente difícil completar todas las pruebas enumeradas porque los materiales de prueba y los sujetos humanos previamente expuestos no están fácilmente disponibles.

No se debe minimizar la importancia de la alergia alimentaria y el potencial de las plantas transgénicas para introducir alérgenos alimentarios en el suministro de alimentos. La expresión de una proteína de nuez de brasil en la soja resultó en la expresión de un alérgeno alimentario en una planta alimenticia ampliamente utilizada, aunque la variedad no se comercializó (Nordlee et al., 1996). Es posible, a partir de los efectos observados en trabajadores que usan aerosoles Bt, que las endotoxinas Bt puedan tener el potencial de interactuar con el sistema inmunitario humano (Bernstein et al., 1999) aunque, incluso si es cierto, la relación con las plantas transgénicas y la alergia alimentaria no se puede determinar fácilmente.

Está claro que la determinación de la alergenicidad de las proteínas transgénicas por analogía con otros alérgenos alimentarios es inadecuada, y que se deben desarrollar pruebas que impliquen la interacción de la proteína transgénica en cuestión con el sistema inmunitario. Dados los extensos aumentos recientes en nuestro conocimiento de este importante sistema (Selgrade et al., 2001), el desarrollo de esos ensayos parece estar dentro de las capacidades de la comunidad científica.

Debido a la preocupación por la relación de B. thuringiensis con B. cereus, Tayabali y Seligy (2000) probaron el efecto de los preparados insecticidas Bt en varios tipos de células humanas. Para citar a los autores, » Estos datos, incluido el trabajo epidemiológico reciente, indican que los productos Bt que contienen esporas tienen la capacidad inherente de lisar células humanas en formas libres e interactivas y también pueden actuar como inmunosensibilizadores.»Además, dicen que «para impactar críticamente a nivel de todo el cuerpo, el resultado de la exposición tendría que ser una infección no controlada que surja de la ingesta de esporas Btk/Bti.»

Está claro que estos efectos nocivos no pueden estar relacionados con una sola proteína, incluidas las proteínas Bt que son objeto de transferencia de genes en la creación de plantas de cultivo protegidas por plagas. Sin embargo, estos resultados subrayan la necesidad de realizar pruebas rigurosas para disipar la alarma pública causada por intentos de comunicación de riesgos mal informados.

La toxicidad aguda, subcrónica y crónica se lleva a cabo de forma rutinaria, en el caso de los productos químicos orgánicos sintéticos, mediante alimentación, inhalación o estudios dérmicos, aunque predominantemente por el primero de estos. Las pruebas dietéticas de productos transgénicos, o plantas que expresan transgénicos, presentan algunos problemas únicos, ya que el compuesto que se analizará será en sí un nutriente y es probable que la dosis máxima tolerada (MTD) sea muy alta. En este caso, puede haber problemas de palatabilidad y puede ser imposible diseñar controles adecuados, en la medida en que la dieta de control debe tener las mismas propiedades nutricionales que la dieta experimental. Se ha sugerido que la mejor alternativa sería alimentar a la planta transgénica para forrajear al ganado cuya dieta normal podría incluir la planta alimentaria en cuestión, utilizando la variedad vegetal más estrechamente relacionada como control. En muchos casos se podría utilizar la variedad utilizada en la creación de la planta transgénica. Aunque se trata de un enfoque prometedor, se necesitará un trabajo considerable para validar a los animales domésticos como organismos de ensayo, teniendo en cuenta las diferencias en la estructura y fisiología del tracto digestivo, etc. Otra ventaja del uso de animales domésticos sería que no es necesario determinar una DTM, en la medida en que la cantidad necesaria para el crecimiento y desarrollo normales sería un sustituto obvio y lógico de una DTM.

Hasta la fecha, no se han encontrado efectos nocivos en la salud de los mamíferos mediante la alimentación de cultivos transgénicos comercializados. Ewen y Pusztai (1999) afirmaron que los cambios en el tracto gastrointestinal de las ratas se debían a la alimentación de patatas que contenían aglutinina de Galanthus nivalis. Sin embargo, tanto la Royal Society (1999) como Kuiper et al., (1999) señaló problemas significativos con el diseño experimental y la interpretación, y parecía claro que cualquier diferencia encontrada, incluso si se validaba posteriormente, podría atribuirse a variaciones entre líneas de papa en lugar de a modificación genética.

Evaluación de la dosis-Respuesta, Evaluación de la Exposición, Caracterización del Riesgo, Comunicación y Gestión del Riesgo

Dado que no se dispone de datos adecuados para una evaluación adecuada de la dosis-respuesta y la exposición, todavía no es posible proporcionar una caracterización adecuada del riesgo, tal como la entiende la comunidad científica. A falta de criterios de valoración tóxicos claramente definidos, no se pueden obtener datos sobre la dosis y la respuesta, y el problema de obtener datos sobre la exposición es enorme. El uso de bases de datos de consumo de alimentos dará valores excesivamente altos si, por ejemplo, el consumo de maíz se equipara con el consumo de maíz transgénico o si todos los transgenes se consideran equivalentes. Dada la imposibilidad virtual de desarrollar una caracterización racional del riesgo utilizando métodos tradicionales, es posible que sea necesario elaborar nuevos paradigmas de riesgo para abordar la evaluación de los riesgos para la salud humana derivados de plantas alimentarias transgénicas. La comunicación de riesgos se ha dejado en gran medida en manos de los no científicos, aunque tanto la Ciencia como las Noticias Químicas y de Ingeniería han tenido un buen desempeño en la causa de traer informes desapasionados a este tema polémico.