Gilpin apareció en la serie de televisión Cheers, interpretando a Holly Matheson en el episodio 21 de la temporada 11, que se emitió en abril de 1993.
Desde 1993 hasta 2004, Gilpin interpretó a Roz Doyle en la serie de televisión Frasier, un spin-off de Cheers, protagonizada por Kelsey Grammer como Frasier Crane, el papel que había desempeñado en Cheers desde 1984. Junto con el elenco principal, Gilpin ganó un Premio del Gremio de Actores de la Pantalla por la Actuación Sobresaliente de un Conjunto en una Serie de Comedia en 1999.
En 2009, Gilpin apareció en el drama de ABC Family Make It or Break It, por el que recibió un Premio Gracie en la categoría de «Actriz Destacada en un Papel Secundario en una Serie Dramática».
La coprotagonista de Gilpin y Frasier, Jane Leeves, dirigió una compañía de producción, «Bristol Cities» (nombrada de la jerga de las rimas de Cockney), cuyos proyectos incluyeron un piloto de Fox titulado Minister of Divine, un remake estadounidense de la comedia británica The Vicar of Dibley con Kirstie Alley (otro habitual de Cheers) en un papel protagonista.
Gilpin es la artista de voz para el personaje Jane Proudfoot en Final Fantasy: The Spirits Within. También proporcionó las voces de Desiree en la serie de televisión animada de Nickelodeon Danny Phantom, Volcana en Superman: La Serie Animada y Liga de la Justicia, Hécate en Hércules: La Serie Animada, y Kate Corrigan en las películas animadas de Hellboy. Gilpin también hizo trabajo de voz para varios comerciales de Wells Fargo y Johnsonville Meats.
Gilpin ha aparecido en las series de televisión Medium y Desperate Housewives. Tiene un papel secundario en la serie de televisión Make It or Break It y ha aparecido en Law and Order: Criminal Intent. Protagonizó junto a Teri Polo en la película de Lifetime For the Love of a Child. En 2012, Gilpin protagonizó junto a otro incondicional de Cheers, Ted Danson, en CSI: Investigación de la Escena del Crimen. También tuvo un papel recurrente en Men at Work en TBS como editora de la revista Full Steam. En la segunda temporada de Scorpion, fue presentada como Katherine Cooper, una superior del equipo de seguridad nacional.