Este es un ECA multicéntrico notificado de acuerdo con los Ítems del Protocolo Estándar: Directrices de Recomendaciones para Ensayos Intervencionistas (SPIRIT) (ver Tabla 1 (tabla SPIRIT) y Archivo Adicional 1 (Lista de verificación SPIRIT)). El ensayo recibió la aprobación ética del comité de ética de investigación del Centro Médico Académico (METC 2013_346). El ensayo está registrado en el Registro Nacional de Ensayos de los Países Bajos (número de ensayo: NTR4499) y en la Base de Datos Europea de Ensayos Clínicos (número EudraCT: 2013-004918-18). Todos los participantes firmarán el consentimiento informado antes de participar. El estudio se está llevando a cabo de conformidad con los principios de la Declaración de Helsinki y de conformidad con la Ley de Investigación Médica con seres Humanos (OMM) y otras directrices, reglamentos y leyes pertinentes.

Los participantes

Los pacientes serán reclutados de las clínicas ambulatorias de los Departamentos de Dermatología del Academic Medical Center (AMC) Amsterdam, Erasmus University Medical Center (EMC) Rotterdam, y el Centro Médico de la Universidad Radboud (RUMC) de Nimega. Además, se contactará a otros dermatólogos para reclutar y derivar pacientes elegibles a los centros participantes. Los participantes deben cumplir los criterios de inclusión y ninguno de los criterios de exclusión (Tabla 2) para poder participar. Estos criterios se evaluarán en la visita de detección. A los participantes potenciales que se consideren no elegibles para el examen de detección se les permitirá una segunda visita de detección si la razón de la inelegibilidad es un estado temporal (por ejemplo, tuberculosis latente).

Intervenciones

Todos los pacientes reciben 40 mg de adalimumab por vía subcutánea en semanas alternas, comenzando 1 semana después de una dosis de carga de 80 mg y serán aleatorizados 1:1 para recibir MTX oral 10 mg semanal (grupo de combinación) o sin adición de MTX (grupo de monoterapia). El tratamiento con MTX se iniciará 2 semanas antes del tratamiento con adalimumab, y la administración irá seguida de 5 mg de ácido fólico 24 horas después de la ingesta de MTX (ver Tabla 1).

En caso de toxicidad por MTX (p. ej., toxicidad hepática o leucopenia) o intolerabilidad, la dosis se puede pausar (durante un máximo de 2 semanas hasta cuatro veces durante todo el estudio), o la dosis se puede ajustar a 7,5 mg. Además, se permite a los pacientes cambiar de administración oral a subcutánea. En caso de toxicidad o intolerancia a adalimumab, la dosis se puede pausar (durante un máximo de 2 semanas hasta cuatro veces durante todo el estudio).

A lo largo del estudio, no se permiten medicamentos anti-psoriásicos sistémicos para el tratamiento que no sea el medicamento del estudio (Tabla 3). Si es médicamente necesario (p. ej., para controlar la actividad intolerable de la psoriasis), se puede administrar tratamiento de rescate con corticosteroides tópicos, derivados de la vitamina D (calcipotriol/betametasona o calcitriol) o inhibidores de la calcineurina a los pacientes del estudio, a criterio del investigador, después del inicio del estudio y hasta la semana 145 (final del estudio) (Tabla 4).

Randomization and blinding

Consecutive patients will be prospectively enrolled and randomly assigned if eligible to either the intervention (adalimumab with MTX) or control (adalimumab monotherapy) group after obtaining informed consent. A cada paciente consecutivo se le asignará un número de aleatorización de acuerdo con una lista de aleatorización generada por computadora (ALEA) utilizando tamaños de bloque aleatorios de 2, 4, 6 y 8 para garantizar la ocultación de la asignación. La aleatorización se estratifica en función del estado de exposición a los bloqueadores del TNFa para lograr un equilibrio con respecto a la exposición previa a los bloqueadores del TNFa en la población del estudio.

Este es un estudio ciego para observadores. El observador (evaluador de resultados) realizará evaluaciones clínicas de la gravedad de la enfermedad (Índice de Gravedad y Área de Psoriasis (PASI) y evaluación global del investigador (IGA)) en cada visita al estudio. El médico realiza todos los demás procedimientos del estudio y no está ciego. Tanto el médico como el participante conocen la asignación del tratamiento; como tal, no se requieren medidas especiales para permitir la ruptura de los códigos de tratamiento. Sin embargo, la asignación del tratamiento no se revelará al médico reclutador hasta que los detalles de los participantes y las variables de estratificación clave se hayan ingresado irrevocablemente en el sitio de aleatorización basado en la web.

Variables

La variable principal es la supervivencia al fármaco adalimumab (número de pacientes que siguen en tratamiento con adalimumab) en la semana 49.

Los resultados secundarios son los siguientes:

• Adalimumab drogas supervivencia (número de pacientes que seguían en tratamiento con adalimumab) en la semana 145

• la Proporción de pacientes que alcanzan el tratamiento goalsFootnote 1 en la semana 13, semana 25, semana 49, y la semana 145

• Proporción de pacientes que lograron PASI 75 en las semanas 49 y 145

• Proporción de pacientes que lograron IGA claro o casi libres en las semanas 49 y 145

• mejoría Media en el PASI en las semanas 49 y 145

• La proporción de pacientes con PGA claro o casi libres en las semanas 49 y 145

• mejoría Media en Índice de Calidad de Vida en Dermatología (DLQI) y Skindex a las semanas 49 y 145

• Proporción de pacientes con acontecimientos adversos (graves) a las semanas 49 y 145

• Proporción de pacientes con cambios en las evaluaciones de laboratorio a las semanas 49 y 145

• Proporción de pacientes con niveles (no, bajos o altos) de anticuerpos a las semanas 49 y 145

• Mediana de las concentraciones mínimas de adalimumab (mg/L) en las semanas 49 y 145

• Correlación entre polimorfismos genéticos y respuesta a adalimumab

Procedimientos y evaluaciones

Pacientes visitará la clínica ambulatoria en la prueba de detección, la línea de base, la semana 5, la semana 13 y cada 12 semanas a partir de entonces hasta la finalización del estudio (semanas 25, 37, 49, 61, 73, 85, 97, 109, 121, 133, 145) (Cuadro 1). Se recopilarán una variedad de parámetros durante cada visita para evaluar la eficacia, incluidos los resultados de los médicos (PASI/IGA (estática; escala 0-4 )) y de los pacientes (evaluación global informada por el paciente (PGA estática; escala 0-4)). La evaluación de la calidad de vida se realizará utilizando cuestionarios Skindex y DLQI. La seguridad se evaluará mediante la evaluación de la incidencia de eventos adversos (graves), la obtención de una historia clínica detallada, un examen físico exhaustivo, signos vitales, pruebas de laboratorio clínico y análisis de orina (incluidas pruebas de embarazo para mujeres en edad fértil en el momento de la detección). La medicación concomitante y los procedimientos médicos se recogerán desde la obtención del consentimiento informado hasta el final del estudio. Los pacientes recibirán un diario en el que registrarán las fechas de administración de adalimumab (y MTX en el grupo de combinación), cualquier cambio en su estado de salud y/o cambios en la medicación concomitante utilizada. El investigador local revisa el diario para determinar la adherencia al medicamento y la incidencia y el tipo de eventos adversos. Se ha creado un Comité independiente de Vigilancia de la Seguridad de los Datos (DSMB) para revisar periódicamente los datos de eficacia y seguridad sin enmascarar.

Análisis de laboratorio

Se recogerán muestras de sangre en cada visita (las muestras de suero se recogen justo antes de la administración de adalimumab (ventana de 3 días) para garantizar la determinación precisa de los niveles séricos a través) para controlar la seguridad de los medicamentos, determinar la inmunogenicidad frente a adalimumab y medir los niveles séricos a través de adalimumab. Las muestras para la preparación de suero se mantienen a temperatura ambiente durante 1-2 horas para la coagulación, seguidas de centrifugación a 3000 RPM durante 15 minutos a temperatura ambiente. El sobrenadante se recoge, se alícuota y se almacena a -20 °C hasta su uso posterior. Los niveles séricos de adalimumab se determinarán mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas no comercial (ELISA, Sanquin, Ámsterdam, Países Bajos). La detección de anticuerpos anti-adalimumab se realizará a través de un radioinmunoanálisis (Sanquin). La prueba de anticuerpos se considerará positiva cuando la concentración de anticuerpos supere 12 UA/ml. Las concentraciones entre 12 y 100 UA/ml se considerarán títulos de anticuerpos bajos; las superiores a 100 UA/mL se considerarán títulos de anticuerpos altos .

Además, se recogerá una única muestra de sangre en el momento de la selección, de la que se recogerá y almacenará ADN a -80 °C. A medida que aumenta el interés científico en este campo, se realizará un análisis de ADN basado en la acumulación de datos adquiridos de estudios farmacogenéticos (en curso).

Justificación del tamaño de la muestra

Un total de 84 pacientes (aleatorizados 1:1 a MTX concomitante o sin MTX) darán al estudio una potencia de al menos el 80% a un nivel de significación bilateral de 0,05 utilizando una prueba de chi cuadrado de dos muestras para detectar una diferencia del 28% en la supervivencia al fármaco en la semana 49. Nuestro objetivo es inscribir a 93 pacientes para permitir una pérdida aproximada del 10% en el seguimiento. Estos cálculos se realizaron utilizando Nquery 6.0.2. Debido a la falta de datos en una población de psoriasis, la diferencia clínicamente relevante esperada en la supervivencia al fármaco entre ambos grupos de tratamiento se hipotetizó en base a los estudios realizados en pacientes con AR. Se estima que la prevalencia de formación de anticuerpos antifármacos (clínicamente relevantes) es del 45% en pacientes tratados con adalimumab en monoterapia (un porcentaje similar se encuentra en pacientes con psoriasis y en torno al 17% en pacientes tratados con adalimumab con dosis bajas (5-10 mg) de MTX después de 49 semanas . Se ha demostrado una clara correlación entre la formación de anticuerpos y el fracaso del tratamiento (con la consiguiente interrupción del tratamiento) en pacientes tratados con adalimumab . Con base en estos datos, se estima que la supervivencia del fármaco es del 83% (100 menos 17) para el grupo experimental y del 55% (100 menos 45) para el grupo de control después de 49 semanas de seguimiento.

Análisis estadístico

El análisis primario se llevará a cabo en la población con intención de tratar, incluidos todos los participantes aleatorizados de los grupos a los que fueron aleatorizados. Se utilizará una población por protocolo (excluyendo las violaciones principales del protocolo) para verificar la solidez de los análisis primarios. La población de seguridad consistirá en todos los pacientes que reciban al menos una dosis del medicamento del estudio.

Los eventos adversos se codificarán de acuerdo con la clasificación de eventos adversos del Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (MedDRA). La incidencia global de acontecimientos adversos (graves) y el número y la proporción de pacientes que notificaron tales acontecimientos se resumirán por grupo de tratamiento.

Las diferencias en los resultados dicotómicos entre los dos grupos de estudio se analizarán utilizando la prueba de chi cuadrado o la prueba exacta de Fisher cuando las frecuencias celulares esperadas caigan por debajo de 5. Expresaremos las diferencias en la supervivencia del fármaco como diferencias absolutas y riesgos relativos, con intervalos de confianza del 95% asociados, con el grupo en monoterapia con adalimumab como referencia. En caso de que los pacientes se pierdan para el seguimiento durante el período de estudio, analizaremos estos datos por medio del análisis de supervivencia. Construiremos curvas de supervivencia acumulativas (método de Kaplan-Meier) para los grupos de tratamiento, y estas curvas se compararán utilizando la prueba de rango logarítmico. Se calcularán estadísticas de análisis de varianza unidireccional para comparar medidas de resultados continuas entre grupos.

No hay análisis provisionales planificados oficialmente, pero se presentan al DSMB informes sobre la marcha de los trabajos relativos a todos los datos.

Estado del ensayo

El reclutamiento de pacientes comenzó en marzo de 2014 y actualmente está en curso. Según nuestra experiencia hasta ahora, el reclutamiento está limitado por dos factores principales: el uso previo de adalimumab y la intolerabilidad o toxicidad para MTX en el pasado.

Además, a menudo se suprime la actividad de la enfermedad en pacientes en transición de otro biológico (<PASI 8). Para ampliar el área geográfica en la que los pacientes pueden participar en el estudio y mejorar el reclutamiento de pacientes, se han activado tres hospitales adicionales para el reclutamiento de pacientes: el Hospital Amphia (Breda) y el Hospital Bravis (Bergen op Zoom) en los Países Bajos y el Hospital Universitario de Gante en Bélgica.