La inmunidad adaptativa se define por dos características importantes: especificidad y memoria. La especificidad se refiere a la capacidad del sistema inmunitario adaptativo para atacar patógenos específicos, y la memoria se refiere a su capacidad para responder rápidamente a patógenos a los que ha estado expuesto previamente. Por ejemplo, cuando un individuo se recupera de la varicela, el cuerpo desarrolla un recuerdo de la infección que lo protegerá específicamente del agente causal, el virus varicela-zóster, si se expone al virus de nuevo más tarde.

Figura 1. Haga clic para ampliar la imagen. Este gráfico ilustra las respuestas inmunitarias primarias y secundarias relacionadas con la producción de anticuerpos después de una exposición inicial y secundaria a un antígeno. Observe que la respuesta secundaria es más rápida y proporciona una concentración mucho mayor de anticuerpos.

La especificidad y la memoria se logran esencialmente programando ciertas células involucradas en la respuesta inmunitaria para que respondan rápidamente a exposiciones posteriores del patógeno. Esta programación ocurre como resultado de la primera exposición a un patógeno o vacuna, que desencadena una respuesta primaria. Las exposiciones posteriores dan lugar a una respuesta secundaria que es más rápida y fuerte como resultado de la memoria del cuerpo de la primera exposición (Figura 1). Sin embargo, esta respuesta secundaria es específica del patógeno en cuestión. Por ejemplo, la exposición a un virus (por ejemplo, el virus varicela-zóster) no proporcionará protección contra otras enfermedades virales (por ejemplo, sarampión, paperas o polio).

La inmunidad específica adaptativa implica la acción de dos tipos de células distintas: los linfocitos B (células B) y los linfocitos T (células T). Aunque las células B y las células T surgen de una vía común de diferenciación de células madre hematopoyéticas (ver Figura 1 en Defensas Celulares), sus sitios de maduración y sus funciones en la inmunidad adaptativa son muy diferentes.

Las células B maduran en la médula ósea y son responsables de la producción de glicoproteínas llamadas anticuerpos o inmunoglobulinas. Los anticuerpos participan en la defensa del cuerpo contra patógenos y toxinas en el entorno extracelular. Los mecanismos de inmunidad específica adaptativa que involucran células B y producción de anticuerpos se conocen como inmunidad humoral. La maduración de las células T se produce en el timo. Las células T funcionan como el orquestador central de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. También son responsables de la destrucción de las células infectadas con patógenos intracelulares. El objetivo y la destrucción de patógenos intracelulares por parte de las células T se denomina inmunidad mediada por células o inmunidad celular.

Antígenos

La activación de las defensas inmunitarias adaptativas se desencadena por estructuras moleculares específicas de patógenos llamadas antígenos. Los antígenos son similares a los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs) discutidos en el Reconocimiento de patógenos y la Fagocitosis; sin embargo, mientras que los PAMPs son estructuras moleculares que se encuentran en numerosos patógenos, los antígenos son únicos para un patógeno específico. Los antígenos que estimulan la inmunidad adaptativa a la varicela, por ejemplo, son exclusivos del virus varicela-zóster, pero significativamente diferentes de los antígenos asociados con otros patógenos virales.

El término antígeno se utilizó inicialmente para describir moléculas que estimulan la producción de anticuerpos; de hecho, el término proviene de una combinación de las palabras anticuerpo y generador, y se dice que una molécula que estimula la producción de anticuerpos es antigénica. Sin embargo, el papel de los antígenos no se limita a la inmunidad humoral y la producción de anticuerpos; los antígenos también desempeñan un papel esencial en la estimulación de la inmunidad celular, y por esta razón los antígenos a veces se conocen con mayor precisión como inmunógenos. En este texto, sin embargo, normalmente nos referiremos a ellos como antígenos.

Los patógenos poseen una variedad de estructuras que pueden contener antígenos. Por ejemplo, los antígenos de las células bacterianas pueden estar asociados con sus cápsulas, paredes celulares, fimbrias, flagelos o pili. Los antígenos bacterianos también pueden estar asociados con toxinas extracelulares y enzimas que secretan. Los virus poseen una variedad de antígenos asociados con sus capsidos, envolturas y las estructuras de espiga que utilizan para la unión a las células.

Figura 2. Un antígeno es una macromolécula que reacciona con los componentes del sistema inmunitario. Un antígeno determinado puede contener varios motivos que son reconocidos por las células inmunitarias.

Los antígenos pueden pertenecer a cualquier número de clases moleculares, incluidos carbohidratos, lípidos, ácidos nucleicos, proteínas y combinaciones de estas moléculas. Los antígenos de diferentes clases varían en su capacidad para estimular las defensas inmunitarias adaptativas, así como en el tipo de respuesta que estimulan (humoral o celular). La complejidad estructural de una molécula antigénica es un factor importante en su potencial antigénico. En general, las moléculas más complejas son más eficaces como antígenos. Por ejemplo, la compleja estructura tridimensional de las proteínas las convierte en los antígenos más eficaces y potentes, capaces de estimular la inmunidad humoral y celular. En comparación, los carbohidratos son menos complejos en estructura y, por lo tanto, menos efectivos como antígenos; solo pueden estimular las defensas inmunitarias humorales. Los lípidos y los ácidos nucleicos son las moléculas menos antigénicas, y en algunos casos solo pueden volverse antigénicos cuando se combinan con proteínas o carbohidratos para formar glicolípidos, lipoproteínas o nucleoproteínas.

Figura 3. Un antígeno proteico típico tiene múltiples epítopos, demostrado por la capacidad de tres anticuerpos diferentes para unirse a diferentes epítopos del mismo antígeno.

Una de las razones por las que la complejidad tridimensional de los antígenos es tan importante es que los anticuerpos y las células T no reconocen e interactúan con un antígeno completo, sino con regiones expuestas más pequeñas en la superficie de antígenos llamados epítopos. Un único antígeno puede poseer varios epítopos diferentes (Figura 2), y diferentes anticuerpos pueden unirse a diferentes epítopos en el mismo antígeno (Figura 3). Por ejemplo, el flagelo bacteriano es una estructura proteica grande y compleja que puede poseer cientos o incluso miles de epítopos con estructuras tridimensionales únicas. Además, los flagelos de diferentes especies bacterianas (o incluso cepas de la misma especie) contienen epítopos únicos que solo pueden unirse a anticuerpos específicos.

El tamaño de un antígeno es otro factor importante en su potencial antigénico. Mientras que las estructuras antigénicas grandes como los flagelos poseen múltiples epítopos, algunas moléculas son demasiado pequeñas para ser antigénicas por sí mismas. Tales moléculas, llamadas haptens, son esencialmente epítopos libres que no forman parte de la compleja estructura tridimensional de un antígeno más grande. Para que un hapten se vuelva antigénico, primero debe unirse a una molécula portadora más grande (generalmente una proteína) para producir un antígeno conjugado. Los anticuerpos específicos de haptenos producidos en respuesta al antígeno conjugado son capaces de interactuar con moléculas de haptenos libres no conjugados. No se sabe que los haptens estén asociados con patógenos específicos, pero son responsables de algunas respuestas alérgicas. Por ejemplo, el urushiol de hapten, una molécula que se encuentra en el aceite de las plantas que causa la hiedra venenosa, causa una respuesta inmunitaria que puede provocar una erupción cutánea grave (llamada dermatitis de contacto). De manera similar, la penicilina haptenina puede causar reacciones alérgicas a medicamentos de la clase de la penicilina.

Anticuerpos

Los anticuerpos (también llamados inmunoglobulinas) son glicoproteínas que están presentes tanto en la sangre como en los fluidos tisulares. La estructura básica de un monómero de anticuerpo consiste en cuatro cadenas de proteínas unidas por enlaces disulfuro (Figura 4). Un enlace disulfuro es un enlace covalente entre los grupos sulfhidrilo R que se encuentran en dos aminoácidos de cisteína. Las dos cadenas más grandes son idénticas entre sí y se llaman cadenas pesadas. Las dos cadenas más pequeñas también son idénticas entre sí y se llaman cadenas ligeras. Unidas entre sí, las cadenas pesadas y ligeras forman una estructura básica en forma de Y.

Figura 4. a) La estructura típica de cuatro cadenas de un monómero de anticuerpo genérico. b) La estructura tridimensional correspondiente del anticuerpo IgG. (crédito b: modificación del trabajo de Tim Vickers)

Los dos ‘brazos’ de la molécula de anticuerpo en forma de Y se conocen como la región Fab, por «fragmento de unión a antígenos».»El extremo más alejado de la región Fab es la región variable, que sirve como sitio de unión de antígenos. La secuencia de aminoácidos en la región variable dicta la estructura tridimensional, y por lo tanto el epítopo tridimensional específico al que la región Fab es capaz de unirse. Aunque la especificidad del epítopo de las regiones Fab es idéntica para cada brazo de una sola molécula de anticuerpo, esta región muestra un alto grado de variabilidad entre anticuerpos con diferentes especificidades del epítopo. La unión a la región Fab es necesaria para la neutralización de patógenos, la aglutinación o agregación de patógenos y la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos.

La región constante de la molécula de anticuerpo incluye el tronco de la Y y la porción inferior de cada brazo de la Y. El tronco de la Y también se llama región Fc, para «fragmento de cristalización», y es el sitio de unión del factor de complemento y unión a las células fagocíticas durante la opsonización mediada por anticuerpos.

Clases de anticuerpos

La región constante de una molécula de anticuerpo determina su clase o isotipo. Las cinco clases de anticuerpos son IgG, IgM, IgA, IgD e IgE. Cada clase posee cadenas pesadas únicas designadas por las letras griegas γ, μ, α, δ y ε, respectivamente. Las clases de anticuerpos también muestran diferencias importantes en abundancia en suero, disposición, sitios de acción corporal, roles funcionales y tamaño (Tabla 1).

La IgG es un monómero que es, con mucho, el anticuerpo más abundante en la sangre humana, representando aproximadamente el 80% del anticuerpo sérico total. La IgG penetra eficientemente en los espacios de los tejidos y es la única clase de anticuerpos con la capacidad de cruzar la barrera placentaria, proporcionando inmunidad pasiva al feto en desarrollo durante el embarazo. La IgG es también la clase de anticuerpos más versátil en términos de su papel en la defensa del cuerpo contra los patógenos.

El IgM se produce inicialmente en una forma monomérica unida a la membrana que sirve como receptor de unión a antígenos en las células B. La forma secretada de IgM se ensambla en un pentámero con cinco monómeros de IgM unidos por una estructura proteica llamada cadena J. Aunque la ubicación de la cadena J en relación con las regiones Fc de los cinco monómeros impide que la IgM realice algunas de las funciones de la IgG, los diez sitios Fab disponibles asociados con una IgM pentámérica la convierten en un anticuerpo importante en el arsenal de defensas del cuerpo. La IgM es el primer anticuerpo producido y secretado por las células B durante las respuestas inmunitarias primarias y secundarias, lo que hace que la IgM específica para patógenos sea un marcador diagnóstico valioso durante infecciones activas o recientes.

La IgA representa aproximadamente el 13% del total de anticuerpos séricos, y la IgA secretora es la clase de anticuerpos más común y abundante que se encuentra en las secreciones mucosas que protegen las membranas mucosas. La IgA también se puede encontrar en otras secreciones, como la leche materna, las lágrimas y la saliva. La IgA secretora se ensambla en una forma dimérica con dos monómeros unidos por una estructura proteica llamada componente secretor. Una de las funciones importantes de las IgA secretoras es atrapar patógenos en el moco para que luego puedan eliminarse del cuerpo.

Similar a la IgM, la IgD es un monómero unido a membrana que se encuentra en la superficie de las células B, donde sirve como receptor de unión a antígenos. Sin embargo, la IgD no es secretada por las células B, y solo se detectan pequeñas cantidades en el suero. Estas cantidades de trazas probablemente provienen de la degradación de células B antiguas y la liberación de moléculas de IgD de sus membranas citoplasmáticas.

La IgE es la clase de anticuerpos menos abundante en suero. Al igual que la IgG, se secreta como monómero, pero su papel en la inmunidad adaptativa se limita a las defensas antiparasitarias. La región Fc de la IgE se une a los basófilos y los mastocitos. La región Fab de la IgE unida interactúa con epítopos de antígenos específicos, haciendo que las células liberen potentes mediadores proinflamatorios. La reacción inflamatoria resultante de la activación de mastocitos y basófilos ayuda en la defensa contra los parásitos, pero esta reacción también es fundamental para las reacciones alérgicas (ver Enfermedades del Sistema Inmunológico).

la Tabla 1. The Five Immunoglobulin (Ig) Classes
	IgG monomer	IgM pentameter	Secretory IgA dimer	IgD monomer	IgE monomer
Structure
Heavy Chains	γ	μ	α	δ	ε
Number of antigen binding sites	2	10	4	2	2
Molecular weight (Daltons)	150,000	900,000	385,000	180,000	200,000
Percentage of total antibody in serum	80%	6%	13% (monomer)	< 1%	< 1%
Crosses placenta	yes	no	no	no	no
Fixes complement	yes	yes	no	no	no
Fc binds to	phagocytes				mast cells and basophils
Function	Neutralization, agglutination, complement activation, opsonization, and citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos.	Neutralización, aglutinación y activación del complemento. La forma monomérica sirve como receptor de células B.	Neutralización y atrapamiento de patógenos en el moco.	Receptor de células B.	Activación de basófilos y mastocitos contra parásitos y alérgenos.

Interacciones Antígeno-anticuerpo

Diferentes clases de anticuerpos juegan un papel importante en la defensa del cuerpo contra los patógenos. Estas funciones incluyen la neutralización de patógenos, la opsonización para la fagocitosis, la aglutinación, la activación del complemento y la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos. Para la mayoría de estas funciones, los anticuerpos también proporcionan un vínculo importante entre la inmunidad específica adaptativa y la inmunidad inespecífica innata.

La neutralización implica la unión de ciertos anticuerpos (IgG, IgM o IgA) a epítopos en la superficie de patógenos o toxinas, evitando su unión a las células. Por ejemplo, las IgA secretoras pueden unirse a patógenos específicos y bloquear la unión inicial a las células de la mucosa intestinal. De manera similar, anticuerpos específicos pueden unirse a ciertas toxinas, impidiendo que se unan a las células diana y neutralizando así sus efectos tóxicos. Los virus se pueden neutralizar y evitar que infecten una célula por el mismo mecanismo (Figura 5).

Figura 5. La neutralización implica la unión de anticuerpos específicos a antígenos que se encuentran en bacterias, virus y toxinas, evitando que se adhieran a las células diana.

Como se describe en Defensas químicas, la opsonización es el recubrimiento de un patógeno con moléculas, como factores de complemento, proteína C reactiva y amiloide A sérico, para ayudar en la unión de fagocitos y facilitar la fagocitosis. Los anticuerpos IgG también sirven como excelentes opsoninas, uniendo sus sitios Fab a epítopos específicos en la superficie de patógenos. Las células fagocíticas, como los macrófagos, las células dendríticas y los neutrófilos, tienen receptores en sus superficies que reconocen y se unen a la porción Fc de las moléculas de IgG; por lo tanto, la IgG ayuda a que dichos fagocitos se adhieran y absorban a los patógenos que han unido (Figura 6).

Figura 6. Los anticuerpos sirven como opsoninas e inhiben la infección al marcar patógenos para su destrucción por macrófagos, células dendríticas y neutrófilos. Estas células fagocíticas utilizan receptores Fc para unirse a patógenos opsonizados por IgG e iniciar el primer paso de unión antes de la fagocitosis.

Figura 7. Los anticuerpos, especialmente los anticuerpos IgM, aglutinan las bacterias al unirse a epítopos en dos o más bacterias simultáneamente. Cuando están presentes múltiples patógenos y anticuerpos, los agregados se forman cuando los sitios de unión de los anticuerpos se unen a patógenos separados.

La aglutinación o agregación implica la reticulación de patógenos por anticuerpos para crear grandes agregados (Figura 7). La IgG tiene dos sitios de unión a antígenos Fab, que pueden unirse a dos células patógenas separadas, agrupándolas juntas. Cuando están involucrados múltiples anticuerpos IgG, se pueden desarrollar agregados grandes; estos agregados son más fáciles de filtrar para los riñones y el bazo de la sangre y más fáciles de ingerir para la destrucción de los fagocitos. La estructura pentamérica del IgM proporciona diez sitios de unión Fab por molécula, lo que lo convierte en el anticuerpo más eficiente para la aglutinación.

Otra función importante de los anticuerpos es la activación de la cascada del complemento. Como se discutió en el capítulo anterior, el sistema de complemento es un componente importante de las defensas innatas, promoviendo la respuesta inflamatoria, reclutando fagocitos al sitio de la infección, mejorando la fagocitosis por opsonización y matando patógenos bacterianos gramnegativos con el complejo de ataque de membrana (MAC). La activación del complemento puede ocurrir a través de tres vías diferentes (ver Figura 2 en Defensas Químicas), pero la más eficiente es la vía clásica, que requiere la unión inicial de anticuerpos IgG o IgM a la superficie de una célula patógena, lo que permite el reclutamiento y la activación del complejo C1.

Otra función importante de los anticuerpos es la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA), que aumenta la eliminación de patógenos que son demasiado grandes para ser fagocitados. Este proceso se caracteriza mejor para las células asesinas naturales (células NK), como se muestra en la Figura 8, pero también puede involucrar macrófagos y eosinófilos. El CCDA ocurre cuando la región Fab de un anticuerpo IgG se une a un patógeno grande; los receptores Fc de las células efectoras (por ejemplo, las células NK) se unen a la región Fc del anticuerpo, acercándolos al patógeno objetivo. La célula efectora segrega potentes citotoxinas (por ejemplo, perforina y granzimas) que matan al patógeno.

Figura 8. En este ejemplo de ADCC, los anticuerpos se unen a una célula patógena grande que es demasiado grande para la fagocitosis y luego se unen a los receptores Fc en la membrana de una célula asesina natural. Esta interacción lleva a la célula NK a una proximidad cercana, donde puede matar al patógeno a través de la liberación de citotoxinas extracelulares letales.