Después de mudarse a Los Ángeles, Amick comenzó su carrera con papeles de invitada en Star Trek: The Next Generation (1989) y Baywatch (1989). Amick tuvo su primer descanso cuando el director David Lynch la eligió para interpretar a la camarera Shelly Johnson en la serie de televisión Twin Peaks (1990-1991). El personaje de Amick soportó el abuso físico a manos de su marido criminal, Leo, y fue uno de los personajes más populares. Amick trabajó dos veces más con Lynch, retomando su papel de Shelly en la precuela de la película Twin Peaks: Fire Walk with Me (1992) y en siete episodios de la serie de avivamiento de Twin Peaks de 2017.En 1990, Amick fue elegida como Mandy en Don’t Tell Her It’s Me y retrató a Amy en la película de terror de Tobe Hooper I’m Dangerous Tonight. En 1991, Amick fue elegida en The Borrower. En 1992, Amick interpretó a la heroína Tanya Robertson en la película de terror de Stephen King Sonámbulos. Al año siguiente, protagonizó la película de suspenso Love, Cheat & Steal (1993).
Amick en la WonderCon de 2017
En 1993, Amick fue elegida como Lena Mathers en el largometraje Dream Lover, un thriller en el que co-protagonizó con James Spader. En 1995, ella y Spader se reunieron en la película de televisión The Courtyard. Ese mismo año, Amick apareció en la comedia romántica French Exit. En 1996, Amick fue elegido para el thriller de ciencia ficción Bombshell. El regreso de Amick a la televisión se produjo en el otoño de 1995 con la telenovela de CBS Central Park West. En 1997, apareció en la película Wounded. En 1998, Amick coprotagonizó una temporada en el reinicio de Fantasy Island en ABC junto a Malcolm McDowell.
Después de una década de papeles que no lograron encender la publicidad que Twin Peaks tenía, Amick gradualmente se convirtió en una cara notable en la televisión con papeles recurrentes en Gilmore Girls, ER, Jake in Progress y Joey. En 2006, Amick fue un habitual en la comedia de situación Freddie, que posteriormente fue cancelada.
Amick fue estrella invitada en varios episodios de la serie de suspense Secuestrada en NBC, interpretando a un extraño y mortal asesino. También tuvo un papel recurrente en la segunda temporada de Dawson’s Creek como profesora de estudios de cine sustituta del personaje principal. En 2007, tuvo un papel principal en la serie musical Viva Laughlin de la CBS.
Amick tuvo un papel recurrente en la temporada 2 de Gossip Girl como el interés amoroso «cougar» de Nate Archibald, y también aparece en la segunda temporada de la serie de Showtime Californication. En 2008, Amick interpretó a la esposa de Christian Slater en la serie de NBC My Own Worst Enemy. En 2010, Amick interpretó a Danielle Marchetti en la serie de FX Damages.
En 2011 apareció en la película posapocalíptica Priest. En 2013, Amick comenzó a protagonizar el drama sobrenatural Witches of East End junto a Julia Bostonond, Rachel Boston y Jenna Dewan. El personaje de Amick, Wendy Beauchamp, fue originalmente una estrella invitada, pero más tarde se convirtió en un personaje permanente después de rodar el episodio piloto. El 6 de agosto de 2015, Amick se unió al elenco de American Horror Story: Hotel como una madre cuyo hijo está enfermo. Desde 2017, Amick ha interpretado a Alice Cooper, la madre de Betty Cooper, en la serie de televisión Riverdale de CW.