El material procedente de 3 fuentes diferentes requiere desmontaje y reciclado. Los sustratos de dos de estas fuentes ingresan a la célula desde el exterior y la tercera se origina desde el interior.

1. Desde fuera de la célula el proceso de endocitosis, incluida la pinocitosis (bebida celular), admite líquidos y pequeñas partículas a través de la formación, en la membrana plasmática, de pequeñas fosas recubiertas de proteínas. Estos se sellan para formar vesículas recubiertas de proteínas. Cada vesícula se desarrolla para convertirse en un «endosoma temprano» y luego en un «endosoma tardío».
2. También desde fuera de la fagocitosis celular (alimentación celular) trae partículas relativamente grandes (generalmente >de 250 nm de tamaño), incluidas bacterias y desechos celulares. La fagocitosis puede ser llevada a cabo por «células ordinarias», pero es ejecutada principalmente por macrófagos que pueden contener hasta 1.000 lisosomas por célula. La estructura resultante de la fagocitosis se denomina fagosoma.
3. Desde el interior de la célula, los autofagosomas son responsables de eliminar orgánulos, como las mitocondrias y los ribosomas, que han caducado. Se cree que una estructura membranosa rodea y encierra el orgánulo caducado para formar un autofagosoma. Esta estructura se fusiona con un lisosoma para formar un ‘orgánulo híbrido’.

Sistemas endolisosomales: «besar y correr», actividades de fusión completa y modelos de maduración

Se han llevado a cabo investigaciones para rastrear cómo los materiales ingresados a la célula por endocitosis se transportan dentro de la célula y finalmente se descomponen. Gran parte del trabajo se ha centrado en los endosomas tempranos y tardíos, pero con cierta precaución se puede considerar a los fagosomas, autofagosomas y endosomas tardíos como «endosomas tardíos» con el propósito de tratar de comprender el sistema endolisosómico.

Ahora hay una cantidad considerable de evidencia que muestra:

1. el sitio principal de la proteólisis no es el lisosoma en sí, sino un orgánulo que se parece más al endosoma tardío y contiene aproximadamente el 20% de las hidrolasas disponibles.
2. los lisosomas contienen aproximadamente el 80% de las enzimas digestivas.
3. los lisosomas son probablemente orgánulos de almacenamiento de hidrolasas que mantienen en forma inactiva en condiciones ácidas a un pH de aproximadamente 5,0.
4. los lisosomas no funcionan como orgánulos independientes, sino que se reúnen con endosomas tardíos para funcionar como un sistema endolisosómico.

Estos hallazgos han llevado al desarrollo de modelos basados en la interacción de endosomas tardíos y lisosomas que muestran diversos grados de contacto. Uno de estos modelos se llama ‘kiss and run’ y el otro, ‘fusion’

Kiss and Run
En este modelo, como su nombre indica, el endosoma tardío y el lisosoma hacen contacto para que los productos químicos puedan intercambiarse, pero después de este encuentro se separan bastante rápidamente. El lisosoma está entonces disponible para ‘besar’ otro endosoma tardío.

Fusión
Evidencia más reciente ha llevado a la hipótesis de «fusión» en la que un endosoma tardío y un lisosoma se fusionan completamente para formar un «orgánulo híbrido». Durante el tiempo de fusión se lleva a cabo el desmantelamiento molecular de la carga endocítica. Los aminoácidos resultantes y otras moléculas útiles para la célula son tomados por «transportadores» a través de la membrana de «orgánulos híbridos» hacia el citoplasma. Después de desmontar y reciclar el contenido del orgánulo se condensa, el lisosoma se reforma y se aleja para formar un orgánulo híbrido con otro endosoma tardío. A veces se deja una pequeña cantidad de residuos. Esto se trata mediante el proceso de exocitosis en el que el residuo se expulsa a través de la membrana plasmática o se sella en un gránulo de pigmento durante toda la vida del organismo.

Modelos de sistemas de maduración
Los modelos basados en el principio de estructuras que maduran para formar lisosomas no son populares en la actualidad, pero se mencionan dos en algunos libros de texto y se describen aquí.Tanto en los modelos de maduración como en los de transporte vesicular, los endosomas tardíos se desarrollan para convertirse en lisosomas.En el modelo de maduración, un endosoma temprano se forma a partir de vesículas originadas en la membrana plasmática que se combinan entre sí. Varias otras vesículas liberan y eliminan productos químicos hasta el endosoma tardío, y luego se alcanza la etapa lisosómica.En el modelo de transporte de vesículas, los endosomas tempranos y tardíos se consideran orgánulos separados estables con vesículas que transportan productos químicos desde los endosomas tempranos hasta los endosomas tardíos. Los endosomas tardíos maduran para convertirse en lisosomas

Trastornos de la función de los lisosomas
Hay alrededor de 30 trastornos bastante raros en los seres humanos que se deben a defectos en la función endolisosómica. Todos son causados por errores en el código genético y todos son trastornos de almacenamiento lisosomal. En estos trastornos, los productos se acumulan en los lisosomas porque las enzimas que acelerarían su degradación están ausentes o defectuosas.Cada trastorno tiene un nombre médico específico, por ejemplo, Enfermedad de células de inclusión (enfermedad de células I), enfermedad de Tay-Sachs, Pompe y Gaucher. Cada trastorno tiene un desenlace diferente para el paciente; algunos son más graves que otros. En la enfermedad de células I, los lisosomas de las células de fibroblastos son deficientes en casi todas las enzimas hidrolíticas y se acumulan grandes inclusiones no digeridas en las células de los pacientes. Todavía no está claro si los lisosomas que contienen grandes cantidades de material no digerido se reciclan para participar en la formación de «orgánulos híbridos».

Desde el punto de vista de la biología molecular, hay dos grupos de trastornos; los asociados con (1) errores en la etiqueta de destino y (2) errores de deficiencia enzimática.En la enfermedad de células I se producen las enzimas correctas, pero debido a que la etiqueta de dirección molecular es «incorrecta», se desvían del lisosoma y probablemente hacia fuera de la célula. La enfermedad de Tay-Sachs, un trastorno de almacenamiento lisosomal en las células nerviosas, casi siempre causa la muerte prematura, pero la incidencia de la muerte ahora está disminuyendo gracias a las pruebas y el asesoramiento genético. En la enfermedad de Gaucher se acumulan grandes cantidades de lípidos en los lisosomas. Afortunadamente, la investigación en biología celular y biotecnología ha producido una terapia de reemplazo enzimático. Parece estar funcionando, pero es caro y debe administrarse por infusión intravenosa. Se puede obtener información más interesante sobre el trastorno de Gaucher en (1) Asociación de Gaucher, www.gaucher.org.uk y (2) la Asociación Nacional de Gaucher, www.gaucherdisease.org.

RESUMEN

• Hay dos tipos de lisosomas, los lisosomas secretores y los convencionales.
• Los lisosomas convencionales participan en el desmontaje y el reciclaje de diversos sustratos que se les presentan a través de endocitocis, fagocitosis y autofagosomas. Son responsables de devolver muchos aminoácidos al sistema.
• El proceso de desmontaje se acelera por la presencia de enzimas. Muchas de ellas son hidrolasas ácidas.
• La forma en que los lisosomas desempeñan su función es objeto de una gran cantidad de investigaciones actuales. Los resultados hasta la fecha sugieren que los días de ver los lisosomas como plantas de procesamiento «independientes» están numerados, pero tal vez deberíamos considerar que probablemente hay diferentes tipos de sistemas lisosómicos y que ningún modelo ofrece una aplicación universal.
• Necesitamos ver los lisosomas convencionales como parte de un sistema endolisosómico integrado en el que las fusiones de lisosomas con endosomas tardíos parecen estar tomando el centro del escenario. Los lisosomas están experimentando un ‘cambio de imagen’.