La tos aguda causada por una infección viral de las vías respiratorias superiores (URI) y otras etiologías es un diagnóstico común realizado por los proveedores de atención médica. Hay una variedad de medicamentos de venta libre y recetados de la clase de opiáceos morphinan que ayudan a aliviar este problema. Una alternativa no narcótica presenta algunos beneficios, tanto por la ineficacia reportada de los opioides para tratar la tos aguda en dosis más bajas, como por los efectos secundarios no deseados en dosis efectivas (1-4) y debido a la epidemia de drogas en el país (5). En particular, los prescriptores se han vuelto cada vez más cautelosos con los medicamentos para la tos a base de opioides de acción central debido al abuso y la desviación, aunque los opiáceos antitusivos típicos generalmente no son los que tienen el grado más significativo de abuso actual en nuestra sociedad. Actualmente, el benzonatato es el único antitusivo no narcótico con receta disponible, y la velocidad a la que se dispensa está aumentando rápidamente (6, 7). Si bien este medicamento parece ser una alternativa deseable por las razones descritas anteriormente, comprender la farmacocinética, el potencial de toxicidad y la detectabilidad analítica en un entorno forense es crucial para determinar su impacto en la salud y la seguridad públicas.

El benzonatato (Tessalon® Perles) fue aprobado en 1958 como antitusivo de acción periférica por su capacidad de inhibir la tos antes de que se comprendiera completamente su mecanismo de acción. Además, se han realizado muy pocos estudios desde su desarrollo (3). El benzonatato está disponible actualmente en cápsulas de 100 o 200 mg, con una dosis diaria máxima de 600 mg/día, y no está aprobado para niños menores de 10 años (8, 9). El etiquetado de productos de la FDA informa que el benzonatato tiene un peso molecular de 603,7 g/mol con una cadena lateral de nueve unidades etoxi. En realidad, el peso molecular y el número etoxi se describen mejor como promedios. Los preparados farmacéuticos son una mezcla heterogénea de compuestos analógicos polietoxi donde n promedia 8-9 con un rango tan grande como 3-17 (7, 10). En 2010, el benzonatato recibió atención cuando se le asignó una advertencia de caja negra porque las cápsulas se asemejan a dulces, lo que puede ser deseable para los niños pequeños (11-14). Cuando la cápsula se rompe, ya sea por succión o masticación, y el medicamento líquido se libera en la cavidad oral, se cree que una sola tableta es suficiente para causar la muerte en un niño (11). McLawhorn et al. describir las muertes en 20 de los 31 casos de sobredosis notificados al Sistema de Notificación de Eventos Adversos (AERS) de la FDA, reconociendo un inicio rápido de los síntomas (dentro de 1 h) y un margen de seguridad relativamente bajo (6).

Como supresor de la tos, el benzonatato es único en el sentido de que está relacionado estructuralmente con los anestésicos locales (LAs) procaína y tetracaína (6, 7). Curiosamente, estas AL de tipo éster generalmente han caído en desgracia, tanto en el campo dental como en el de anestesiología, para las AL de tipo amida, como la lidocaína y la bupivacaína (15, 16). Este cambio se ha atribuido parcialmente a alergias asociadas con sus metabolitos particulares. Las reacciones inusuales a LAs basadas en ésteres derivados del ácido p-aminobenzoico (PABA) se han asociado con estas alergias subyacentes; sin embargo, la incidencia de reacciones verdaderas mediadas por IgE es desconocida y se presume que es rara (15-18). Las reacciones no alérgicas varían desde las respuestas psicomotoras hasta las reacciones de hipersensibilidad y otros efectos adversos, incluida la toxicidad relacionada con la dosis. Sintomáticamente, la distinción es puramente argumentativa, ya que algunos de los síntomas potencialmente mortales de una reacción alérgica tipo 1 versus toxicidad anestésica son los mismos, como broncoespasmo, hipotensión y colapso cardiovascular (16).

El EL actuará sobre el músculo liso bronquial a concentraciones que no sean de sobredosis y puede afectar a la función respiratoria a concentraciones cercanas a la sobredosis (19). Al igual que otros AL, el benzonatato es un potente inhibidor del canal de sodio controlado por voltaje, sin embargo, otros mecanismos desconocidos pueden estar funcionando (7, 10, 20). Como agente antitusivo oral, actúa anestesiando los receptores de estiramiento pulmonar con un inicio de acción de 15-20 minutos durante 3-8 h (7, 8, 21, 22). Las reacciones adversas al benzonatato incluyen náuseas, mareos, dolor de cabeza, sedación, somnolencia y, en algunos casos, entumecimiento de la lengua. Algunos de estos síntomas sistémicos son análogos a los efectos preconvulsivos de la toxicidad sistémica del anestésico local, que se intensifican a alteraciones visuales, espasmos musculares y temblores (16, 19, 23). Con un aumento adicional por encima de una concentración terapéutica, la fase convulsiva puede comenzar con un episodio tónico-clónico generalizado que puede deteriorarse en depresión del SNC, lo que resulta en un paro respiratorio; además, estos AL tienen efectos cardiovasculares negativos relacionados con la dosis, incluidos cambios en la conducción, hipotensión y paro cardíaco (19). Los síntomas relacionados también pueden ocurrir debido al efecto anestésico local involuntario en la cavidad esofágica. Cuando se mastica o tritura una dosis terapéutica, administrada en una sola cápsula, existe la posibilidad de broncoespasmo, laringoespasmo, convulsiones y colapso cardiovascular, que imita la toxicidad sistémica observada a dosis altas(6, 15, 19, 20).

Se ha demostrado un estrecho margen de seguridad para el benzonatato mediante estudios de casos de sobredosis (13, 20, 22, 24). En varios de los casos de ingestión excesiva publicados, así como en los observados en nuestra oficina, solo un pequeño puñado de píldoras fue suficiente para causar convulsiones, un evento cardíaco y la muerte. Curiosamente, el inserto del producto indica que no se duplique una dosis olvidada de benzonatato y que solo se tome un máximo de 200 mg a la vez. Los datos en sangre no son concluyentes o no están disponibles en la mayoría de los casos de muerte (6, 10), sin embargo, se han notificado muertes con concentraciones en sangre de 5 y 35 mg/L (9, 22). Si el tratamiento de apoyo se administra rápidamente, la emulsión lipídica intravenosa (ILE) puede tener éxito en la resolución de algunos casos de toxicidad por benzonatato(13, 20, 23, 25).

Padre benzonatate sólo se detectó a través de la detección en uno de los casos de sobredosis en nuestra oficina. Apareció como un compuesto de liberación tardía después de trazodona en la pantalla de base y fue cuantificado por un laboratorio de referencia utilizando la metodología tradicional de HPLC. En este caso, faltaban 20 pastillas de una receta que no pertenecía al difunto. La falta de compuestos parentales detectables en otros fallecidos apoya la hidrólisis rápida, un rasgo común del AL basado en éster. El laboratorio de referencia no detectó benzonatato en una sobredosis suicida con una nota y varios frascos vacíos de medicamentos encontrados en la escena, incluido benzonatato, utilizando su metodología tradicional; sin embargo, la toxicología restante no respaldó una causa de muerte por drogas por otras sustancias. El BABA y los metabolitos polietoxi correspondientes se han identificado en las muestras de sangre de este difunto, así como en varios otros casos internos en los que se sospecha una ingestión excesiva de benzonatato. Además, la identificación cualitativa del benzonatato se ha logrado en algunos casos utilizando LC / MS / MS como resultado de una mayor sensibilidad en comparación con la metodología tradicional.

Los análisis internos de cápsulas de benzonatato obtenidos de dos fabricantes diferentes (Ascend Laboratories y Zydus Pharmaceuticals) indican que la abundancia promedio de 7-9 unidades de repetición generalmente se espera, pero no es uniforme entre los fabricantes, similar a los informes en la literatura (7, 10, 20). El estándar de referencia para el benzonatato, disponible en la USP, es una mezcla de compuestos análogos de n-etoxi con un peso molecular medio de 612,23 g/mol (28). Centrarse únicamente en el compuesto n = 9 puede no ser eficaz para determinar una concentración exacta, ni solo el componente 9-etoxi será el único contribuyente a la abundancia del metabolito BABA. Evans et al. han demostrado la incapacidad del metabolito BABA para bloquear las corrientes de sodio dependientes de voltaje a 100 µM, y otros mecanismos pueden estar funcionando; sin embargo, este metabolito será el mejor candidato para la detección de la exposición al benzonatato (7, 21). Pueden ser necesarios estudios adicionales de la inhibición de las corrientes de los canales de sodio utilizando concentraciones más altas de BABA, así como una mejor comprensión de los efectos de metabolitos adicionales. Se requieren estudios en humanos que comparen las concentraciones terapéuticas con las concentraciones observadas en el estudio de casos postmortem para resolver con confianza los casos en los que la historia clínica y la evidencia de la escena pueden no apoyar la ingestión excesiva de benzonatato. La porción deficiente de pseudocolinesterasa de la población puede ser propensa a aumentar la sensibilidad de este medicamento para la tos (16) debido a la disminución de la capacidad de hidrolizar el compuesto original y, por lo tanto, la posible prolongación de la actividad aumentada del benzonatato. También serán problemáticos los casos en que una sola cápsula de benzonatato aplastada o rota pueda haber causado laringoespasmo o una reacción de hipersensibilidad similar en la cavidad oral.

En nuestro laboratorio se están realizando esfuerzos para validar un método cuantitativo LC/MS/MS para el benzonatato y su metabolito principal BABA. Los estudios internos iniciales apoyan las afirmaciones de la literatura de que la estabilidad puede ser problemática con esta droga (como lo es con la cocaína en sangre total). Aún más desafiante es el rápido metabolismo de la serie de compuestos parentales n-etoxi sin un estándar puro adecuado disponible para la cuantificación de cada peso molecular específico. Debido a las diferencias en la fabricación de benzonatato y las capacidades metabólicas de los usuarios, así como la incapacidad actual de los laboratorios forenses para cuantificar este compuesto, el objetivo de esta carta es concienciar a la comunidad toxicológica que puede encontrar cada vez más este producto de prescripción en el trabajo de rutina. Tal vez la razón de la escasez de datos bibliográficos sobre la ingestión excesiva de benzonatato (29) es la incapacidad para detectar el benzonatato y reconocer los metabolitos. La recomendación de la Carta de advertencia médica indica que los antitusivos que contienen opioides pueden ser una opción más segura (12). Con base en el estrecho margen de seguridad, la falta de estudios confiables en seres humanos y los casos internos indeterminados en Carolina del Norte a la espera de la cuantificación, esa puede ser una evaluación lógica.