Ensayos clínicos

Infecciones por herpes zóster.

Se compararon dos dosis de valaciclovir con aciclovir en un ensayo aleatorizado, doble ciego, en pacientes inmunocompetentes de 50 años o más con herpes zóster (n = 1141). Todos los pacientes fueron tratados en las 72 horas siguientes a la aparición de la erupción. Valaciclovir 1 g tres veces al día durante siete días logró reducciones estadísticamente significativas en la duración del dolor asociado al zóster (que es la suma del dolor agudo y la neuralgia posherpética) y en la duración de la neuralgia postherpética en comparación con aciclovir (ver Tabla 1). No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los tres tratamientos para la resolución de la erupción.
No hubo diferencia significativa en la duración del dolor asociado a zóster cuando el tratamiento se inició dentro de las 48 ó 72 horas. Se observó que los pacientes tratados dentro de las 48 horas posteriores al inicio de la erupción tenían tasas de curación más rápidas, medidas por la duración de la formación de nuevas lesiones y el tiempo hasta la formación de costras o la curación del 50% o más de las lesiones. Por lo tanto, se obtiene un mayor beneficio si el medicamento se inicia dentro de las 48 horas (consulte la Figura 1).
En un segundo ensayo controlado con placebo en pacientes menores de 50 años de edad (n = 399), la demostración de eficacia se limitó a una pequeña disminución en el tiempo medio hasta el cese de la formación de nuevas lesiones. No se demostraron efectos significativos para otros resultados del herpes zóster en este grupo de edad. Sin embargo, los pacientes ocasionales más jóvenes con herpes zóster grave pueden beneficiarse de la terapia con valaciclovir. El herpes zóster suele ser una afección más leve en los pacientes más jóvenes.En zóster oftálmico, se ha demostrado que el aciclovir oral reduce la incidencia de queratitis estromal y tanto la incidencia como la gravedad de la uveítis anterior, pero no otras complicaciones oculares ni dolor agudo. La dosis recomendada de valaciclovir produce concentraciones plasmáticas de aciclovir más altas que las asociadas con estos efectos beneficiosos.

Herpes labial (herpes labial).

Se realizaron dos ensayos clínicos doble ciego controlados con placebo en 1.856 adultos y adolescentes inmunocompetentes sanos (≥12 años de edad) con antecedentes de herpes labial recurrente. Los pacientes se autoiniciaron con la terapia en los primeros síntomas y antes de cualquier signo de herpes labial. La mayoría de los pacientes iniciaron el tratamiento en las dos horas siguientes a la aparición de los síntomas.Los dos ensayos investigaron la duración del episodio basada en el médico y la prevención/ bloqueo del desarrollo de lesiones de herpes labial como criterios de valoración primarios y secundarios diametralmente opuestos.Los pacientes se aleatorizaron en tres grupos: valaciclovir 2 g dos veces al día durante un día o valaciclovir 2 g dos veces al día durante un día, seguido de 1 g dos veces al día el día 2, o placebo en ambos días.Un análisis integrado de ambos ensayos mostró una prevención/ obstrucción estadísticamente significativa de la aparición de lesiones en el 44% de los pacientes en un día de tratamiento en comparación con el 37% que recibió placebo. La duración media del herpes labial en el análisis integrado mostró una reducción significativa de la duración de aproximadamente un día en comparación con el placebo. La población por ITT mostró que la duración media de los episodios fue de 6,2 días en el grupo de placebo y de 5,2 días en el grupo de un día que dio una diferencia de tratamiento de -1,0 días (intervalo de confianza (IC) -1,4, -0,6).Los resultados de un solo estudio mostraron que la duración media de los episodios de herpes labial fue aproximadamente un día menor en los sujetos tratados en comparación con placebo. Para la población por ITT, cuando se evaluó como criterio de valoración principal, la duración media de los episodios fue de 6,1 días en el grupo de placebo y de 5,0 días en el grupo de un día, lo que dio una diferencia de tratamiento de -1,1 días (IC -1,6, -0,6). Cuando se evaluó como variable secundaria, para la población por ITT, la duración media de los episodios fue de 6,3 días en el grupo de placebo y de 5,3 días en el grupo de un día, lo que dio una diferencia de tratamiento de -1,0 días (IC -1,5, -0,5).La aparición de lesiones se previno en el 43-44% de los pacientes en un día de tratamiento con valaciclovir en comparación con el 35-38% de los pacientes tratados con placebo. No se observaron diferencias significativas entre los sujetos que recibieron valaciclovir o placebo en la prevención de la progresión de las lesiones de herpes labial más allá del estadio papular cuando se evaluó como criterio de valoración primario o secundario.No hay datos sobre la eficacia del tratamiento iniciado después del desarrollo de signos clínicos de herpes labial, es decir, pápula, vesícula o úlcera. El régimen de dos días no ofreció beneficios adicionales sobre el régimen de un día.Los datos se basan en el tratamiento de un único episodio de herpes labial.

Tratamiento agudo de infecciones por el virus del herpes simple (VHS) iniciales y recurrentes.

Se realizaron cuatro ensayos grandes, multicéntricos, aleatorizados, doble ciego en adultos con infecciones por herpes simple. Estos estudios incluyeron un total de 3.569 pacientes tratados, de los cuales 1.941 recibieron valaciclovir.

Infecciones iniciales por herpes genital simple.

En un estudio se comparó valaciclovir (1000 mg dos veces al día) con aciclovir (200 mg cinco veces al día), administrado durante diez días en pacientes inmunocompetentes con herpes genital inicial (primario o primer episodio). Los pacientes informaron a la clínica para recibir tratamiento dentro de las 72 horas posteriores a los primeros signos o síntomas de herpes genital.los pacientes fueron aleatorizados para recibir valaciclovir (n = 323) o Zovirax (n = 320) durante diez días. La mediana de tiempo hasta la cicatrización de la lesión fue de nueve días en cada grupo de tratamiento. La mediana de tiempo hasta el cese de la excreción viral fue de tres días en cada grupo de tratamiento. La mediana de tiempo hasta el cese del dolor fue de cinco días en cada grupo de tratamiento.

Infecciones recurrentes por herpes genital simple.

Los otros tres estudios incluyeron pacientes inmunocompetentes con antecedentes de infecciones de herpes genital recurrentes. Estos estudios compararon valaciclovir (1000 mg y/o 500 mg dos veces al día) con aciclovir (200 mg cinco veces al día) y / o placebo, administrados durante cinco días. Los pacientes se autoiniciaron en las 24 horas siguientes al primer signo o síntoma de un episodio de herpes genital recurrente.Las variables principales de eficacia en cada estudio fueron: tiempo de cicatrización de la lesión y dolor/ malestar; proporción de pacientes en los que se previnieron las lesiones (lesiones abortadas); excreción viral.En un estudio, los pacientes fueron aleatorizados para recibir cinco días de tratamiento con 500 mg de valaciclovir dos veces al día (n = 360) o placebo (n = 259).

Duración de las lesiones.

La mediana de tiempo hasta la cicatrización de la lesión fue de cuatro días en el grupo que recibió 500 mg de valaciclovir frente a seis días en el grupo placebo.

Cese de la diseminación viral.

La mediana de tiempo hasta el cese de la excreción viral en pacientes con al menos un cultivo positivo (42% de la población total del estudio) fue de dos días en el grupo que recibió 500 mg de valaciclovir frente a cuatro días en el grupo placebo.

Cese del dolor.

La mediana de tiempo hasta el cese del dolor fue de tres días en el grupo que recibió 500 mg de valaciclovir frente a cuatro días en el grupo placebo. Los resultados que respaldan la eficacia se repitieron en los otros dos estudios.

Prevención del desarrollo de lesiones (episodios abortados).

El análisis conjunto de los tres estudios también mostró que el uso de valaciclovir en pacientes que se autoiniciaron el tratamiento en el pródromo aumentó las posibilidades de prevenir el desarrollo de lesiones (episodios abortados) en un 31 a 44% en comparación con el placebo.

Prevención de infecciones recurrentes por el virus del herpes genital simple (VHS).

Se llevaron a cabo tres ensayos grandes, multicéntricos, doble ciego y aleatorizados para investigar la eficacia del valaciclovir en la prevención de la infección genital recurrente por el VHS. Dos estudios evaluaron la enfermedad en individuos inmunocompetentes, mientras que el tercero evaluó una población inmunocomprometida (infectada por el VIH).

Pacientes inmunocompetentes.

Los dos ensayos realizados en pacientes inmunocompetentes incluyeron un total de 1.861 pacientes, de los cuales 1.366 recibieron valaciclovir durante un máximo de 52 semanas. El criterio de valoración principal en ambos ensayos se definió como la primera recidiva clínica de la infección por el VHS, y la proporción sin recidiva al final de los 12 meses fue otro criterio de valoración. En el estudio BQRT/95/0026, se comparó el tratamiento una vez al día con 500 mg de valaciclovir con placebo en pacientes con antecedentes de al menos ocho recurrencias al año. La recidiva clínica se definió como lesiones que alcanzaron el estadio pápula/ vesícula y el valaciclovir retrasó o previno el 85% de las recidivas en comparación con el placebo.El estudio BQRT / 96 / 0001 fue un estudio doble ciego que comparó una variedad de dosis de valaciclovir y aciclovir con placebo. La recidiva clínica se definió como lesiones en el estadio mácula/ pápula. Como la infección por el VHS se había identificado como un factor pronóstico fuerte en estudios previos de herpes genital, se realizó un análisis de subgrupos de acuerdo con la historia de recurrencia. En la Tabla 2 se presentan los resultados de los análisis de riesgos proporcionales (cocientes de riesgos e IC del 95%) para las comparaciones de tratamiento activo con placebo obtenidas dentro de cada subgrupo.
Los resultados muestran que 250 mg dos veces al día ofrecieron la mejor eficacia clínica para la supresión de recurrencias de herpes genital en este grupo de pacientes. Sin embargo, la misma dosis diaria total administrada como dosis única diaria (es decir, 500 mg una vez al día) también fue muy eficaz, como se confirmó en el estudio BQRT/95/0026.

Aunque 1000 mg diarios fueron más eficaces que 500 mg una vez al día en el primer estudio, la diferencia marginal entre los dos no justificó la exposición a largo plazo al doble de la dosis diaria. La razón de riesgo que comparó 1000 mg de valaciclovir una vez al día y 500 mg una vez al día indicó un aumento de la eficacia de solo aproximadamente el 12% (razón de riesgo 0,879, IC del 95% 0,637, 1,211).

Pacientes inmunodeprimidos.

En un tercer estudio se examinó a un total de 1.062 pacientes inmunodeprimidos (infectados por el VIH, recuentos de CD4+ ≥ 100/mm3 en el momento del reclutamiento), de los cuales 713 recibieron valaciclovir (1.000 mg una vez al día, 500 mg dos veces al día, 48 semanas) en comparación con 349 pacientes que recibieron aciclovir (400 mg dos veces al día, 48 semanas). La variable principal fue el tiempo hasta la primera recurrencia del VHS (aparición de máculas/ pápulas). El estudio demostró que valaciclovir 500 mg dos veces al día es tan eficaz como aciclovir para prevenir o retrasar las infecciones por el VHS en pacientes inmunodeprimidos. Valaciclovir 500 mg dos veces al día fue significativamente más eficaz que valaciclovir 1000 mg una vez al día.

Reducción de la transmisión del virus del herpes genital simple.

El estudio HS2AB3009 fue un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo que evaluó 500 mg de valaciclovir una vez al día durante ocho meses en la prevención de la transmisión del VHS-2 en parejas monógamas heterosexuales. 1.484 parejas recibieron tratamiento, 741 parejas de origen recibieron placebo y 743 parejas de origen recibieron valaciclovir. Los socios de origen tenían que ser seropositivos para el VHS-2 y tener antecedentes de herpes genital recurrente con menos de diez recurrencias al año. Las parejas susceptibles no podrían ser seropositivas para el VHS-2, pero sí podrían ser seropositivas para el VHS-1. Se alentó a las parejas a practicar relaciones sexuales más seguras (incluido el uso de preservativos). La variable principal del estudio fue la proporción de parejas que desarrollaron evidencia clínica de un primer episodio de herpes genital VHS-2 en la pareja susceptible. La evidencia clínica de un primer episodio se definió como herpes genital sintomático confirmado por análisis de laboratorio.Los resultados de este estudio establecieron que la proporción de parejas con síntomas clínicos de herpes genital en la pareja susceptible fue mayor en el grupo de placebo que en el grupo de valaciclovir (2,2% frente a 0,5%, respectivamente). El riesgo de transmisión de herpes genital sintomático se redujo en un 75% (IC 95% 26%, 92%, p = 0,011) en el grupo de valaciclovir, una diferencia que es clínica y estadísticamente significativa.Los resultados del análisis del tiempo hasta los eventos confirman los del criterio de valoración principal, siendo el tiempo hasta los síntomas clínicos significativamente más largo en el grupo de valaciclovir en comparación con el grupo de placebo (p = 0,008).La proporción de parejas con adquisición global* de infección genital por VHS-2 en la pareja susceptible fue del 3,6% (27/741) en el grupo placebo y del 1,9% (14/743) en el grupo de valaciclovir (p = 0,054, riesgo relativo aproximado (IC del 95%): 0,52 (0,27, 0,97). Estos análisis muestran que hubo una reducción del 48% en el riesgo de contraer infección por VHS-2 en el grupo de valaciclovir en comparación con el grupo de placebo. Esta diferencia se aproximó a la significación estadística para la adquisición global.Adquisición general :en la que la pareja susceptible adquirió infección por herpes genital VHS-2, documentada únicamente por seroconversión del VHS-2, o por seroconversión y/o detección del virus por cultivo o PCR, e independientemente de la presencia de síntomas clínicos.Resultado del análisis del tiempo hasta la adquisición global del VHS-2 (hazard ratio: 0,52; IC del 95%: 0).27, 0,99), que permite explícitamente la duración diferencial del seguimiento, es estadísticamente significativa (p = 0,039).La proporción de parejas con seroconversión del VHS-2 en la pareja susceptible fue del 3,2% (24/741) en el grupo placebo y del 1,6% (12/743) en el grupo de valaciclovir (p = 0,060, riesgo relativo aproximado (IC del 95%): 0.50 (0.25, 0.99)).La proporción de parejas con seroconversión asintomática en la pareja susceptible fue del 1,5% (11/741) en el grupo placebo y del 1,3% (10/743) en el grupo de valaciclovir (p = 0,996), riesgo relativo aproximado (IC del 95%): 0,91 (0,39, 2,12).

El valaciclovir fue eficaz para reducir el riesgo de recurrencia del VHS-2 genital en parejas de origen (la proporción de parejas de origen con recurrencia del VHS-2 genital fue: placebo: 573/724, 79%; valaciclovir: 288/715, 40%), y el tiempo hasta la primera recurrencia fue significativamente más largo en el grupo de valaciclovir en comparación con el grupo de placebo (p< 0,001; hazard ratio 0,30, IC del 95% 0,26, 0,35).
La incidencia de la variable principal de valoración fue mayor en las parejas susceptibles femeninas que en las parejas susceptibles masculinas. La proporción de parejas sensibles femeninas en las que se notificó evidencia clínica de infección genital por el VHS-2 en el primer episodio fue del 4,1% (10/244) en el grupo de placebo y del 0,8% (2/244) en el grupo de valaciclovir. La proporción de parejas sensibles masculinas en las que se notificó evidencia clínica de infección genital por el VHS-2 en el primer episodio fue del 1,2% (6/497) en el grupo de placebo y del 0,4% (2/499) en el grupo de valaciclovir.El perfil de seguridad de valaciclovir en este estudio fue similar al del placebo, y al demostrado previamente para este régimen de dosificación en una población similar.

Profilaxis de la infección y la enfermedad por citomegalovirus (CMV) después de un trasplante de órganos.

Se realizaron tres ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego, para investigar la eficacia y seguridad del valaciclovir en la profilaxis de la infección y la enfermedad por citomegalovirus (CMV) tras un trasplante renal o cardíaco. Estos estudios incluyeron un total de 643 pacientes, de los cuales 320 recibieron valaciclovir, 13 recibieron aciclovir y 310 recibieron placebo.La variable principal de eficacia en los estudios de trasplante renal fue el desarrollo de enfermedad por CMV y la variable principal en el estudio de trasplante de corazón fue el desarrollo de antigenemia por CMV. Las variables secundarias de los estudios incluyeron enfermedad por CMV (estudio de trasplante de corazón), infección por CMV, reducción del rechazo agudo del injerto, menos infecciones bacterianas o fúngicas oportunistas y reducción de la enfermedad por virus herpes (VHS, VVZ).

Estudios de trasplante renal.

En los dos estudios de trasplante renal participaron un total de 616 receptores de trasplante renal, de los cuales 306 recibieron una dosis diaria de 2 g de valaciclovir cuatro veces al día (ajustada de acuerdo con el aclaramiento de creatinina para la función renal) y 310 recibieron placebo durante 90 días. Los pacientes se estratificaron por seroestado del CMV del donante y del receptor (receptores seropositivos versus receptores seronegativos de un injerto de un donante seropositivo). Los pacientes comenzaron el fármaco del estudio en las 72 horas posteriores al trasplante y continuaron el tratamiento durante 90 días ( periodo de tratamiento), recibiendo, tras el ajuste de la función renal, una dosis media diaria de 4,7 g ( sujetos) y 5,3 g (sujetos) de valaciclovir. Se evaluó la eficacia y la seguridad de los pacientes durante seis meses después del trasplante (período de estudio).En los receptores de trasplante renal, valaciclovir fue significativamente mejor que el placebo en la prevención o el retraso de la enfermedad por CMV en un 78% y un 82% en los estratos y, respectivamente, durante el período de seis meses del estudio (ver Figura 2).

El valaciclovir también fue significativamente mejor que el placebo en la prevención o el retraso del desarrollo de viremia, viruria y enfermedad clínica por VHS durante el período de estudio. Ningún receptor de valaciclovir desarrolló enfermedad por VVZ, mientras que el 2% y el 4% de los pacientes con placebo presentaron estratos de I+ y D+R, respectivamente. Además, en pacientes con D+R, el valaciclovir redujo significativamente los rechazos agudos del injerto (comprobados mediante biopsia y el rechazo agudo clínico en un 57% y un 45%, respectivamente) y las infecciones oportunistas (48%, principalmente infecciones bacterianas y fúngicas). No hubo diferencias significativas en las tasas de rechazo crónico del injerto. La función y supervivencia del aloinjerto, incluida la proporción de pacientes con injerto funcional en su última evaluación, fueron similares entre los grupos de tratamiento. La administración de valaciclovir se asoció con un número significativamente menor de ingresos hospitalarios y un menor uso de ganciclovir y aciclovir para el tratamiento de la enfermedad por CMV u otras infecciones por virus herpes, respectivamente.

Estudio de trasplante de corazón.

En el tercer estudio participaron 27 receptores de trasplante de corazón. En este estudio se comparó valaciclovir (n = 14,2 g cuatro veces al día, ajustado de acuerdo con el aclaramiento de creatinina para la función renal) con aciclovir (n = 13,200 mg cuatro veces al día). El tratamiento se inició en los tres días posteriores al trasplante y continuó durante 90 días. Los pacientes fueron seguidos hasta el final del sexto mes.Durante el periodo de tratamiento de 90 días, el 29% de los pacientes tratados con valaciclovir desarrollaron antigenemia por CMV (variable principal) en comparación con el 92% de los pacientes que recibieron aciclovir. La diferencia de tiempo hasta la antigenemia por CMV fue estadísticamente significativa, con una mediana de tiempo hasta la antigenemia por CMV de 19 frente a 119 días a favor de valaciclovir (HR = 0,422; IC del 95%: 0,179; 0,992; p = 0,049). Al final del periodo de estudio (tres meses después del periodo de tratamiento), la proporción de pacientes con antigenemia por CMV fue similar en ambos brazos de tratamiento.Durante el período de tratamiento de 90 días se observaron reducciones notables pero no estadísticamente significativas de las tasas de infección por CMV (valaciclovir 43%, aciclovir 92%), infección sintomática por CMV (valaciclovir 0%, aciclovir 38%), enfermedad por CMV (valaciclovir 0%, aciclovir 23%) y enfermedad por VHS (valaciclovir 29%, aciclovir 54%). La incidencia de otras infecciones (bacterianas, fúngicas, no herpéticas) también fue menor en el grupo de valaciclovir durante todo el período de estudio (valaciclovir 36%, aciclovir 62%). No hubo diferencias significativas en las tasas de rechazo y supervivencia del injerto entre los pacientes con valaciclovir y aciclovir al final del estudio (tres meses después del período de tratamiento). Los resultados de las variables primaria y secundaria de los ensayos pivotales se presentan en la Tabla 3.

Estudios de trasplante de médula ósea.

Se han realizado dos ensayos clínicos adicionales para evaluar la seguridad y eficacia del valaciclovir en la profilaxis de la infección por CMV en receptores de trasplante de médula ósea. Los datos de reacciones adversas de estos ensayos concuerdan con el perfil de seguridad actual de valaciclovir.